Identifying rheumatoid diseases-associated gut microbiota using microbiota-related gene set enrichment analysis
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摘要:
目的 鉴定与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)相关的肠道微生物群。 方法 利用已发表的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)和肠道微生物群GWAS的总结数据，运用肠道微生物群相关基因富集分析(gene set enrichment analysis, GSEA)方法检测肠道微生物群和风湿病之间的关联。 结果 通过鉴定发现多个肠道微生物群均与三种风湿病相关(均有P＜0.05)。其中，瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)与RA、SLE和AS均相关(均有P＜0.05)；Intestinibacter属和发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)则与RA和SLE相关(均有P＜0.05)。 结论 部分肠道微生物群可能通过其代谢物的作用成为新的风湿病调节因子，这为揭示肠道微生物群在风湿病中的作用提供了新的线索。 -
关键词:
- 风湿病 /
- 肠道微生物 /
- 全基因组关联研究 /
- 肠道微生物群相关基因富集分析
Abstract:Objective This study aims to detect the association between gut microbiota and rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE) and ankylosing spondylitis (AS). Methods The microbiota-related gene set enrichment analysis (GSEA) was applied to identify rheumatoid diseases-related gut microbiota using published genome-wide association study (GWAS) and GWAS of gut microbiota summary statistic data. Results Several associations between three rheumatoid diseases and gut microbiota were identified (all P < 0.05). Thereinto, Ruminococcaceae_UCG-009 was significantly associated with RA, SLE and AS (all P < 0.05). For RA and SLE, association signals were observed for Intestinibacter and Candidatus_Soleaferrea (all P < 0.05). Conclusion This study found that part of the gut microbiota could be novel regulators of rheumatoid diseases via the effects of its metabolites, and may provide novel clues for revealing the roles of gut microbiota in rheumatology. -
Key words:
- Rheumatoid diseases /
- Gut microbiota /
- GWAS /
- Microbiota-related GSEA
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风湿性疾病是指一组以关节疼痛、皮下结节、发热及皮疹为主要临床表现，且侵蚀骨、关节及其周围软组织的系统性免疫疾病[1]。其疾病发生发展机制复杂，至今仍未完全阐明。微生物群作为人体中巨大群落之一，对人类健康和疾病具有不可忽略的作用，其作用包括消化和吸收食物中的营养物质、防御病原体感染、调节免疫系统发育和维持免疫稳态等[2]。研究[3]表明，肠道微生物群的组成、丰度变化及其代谢产物在胃肠道疾病、代谢紊乱和系统性风湿病等多种复杂疾病相关的代谢途径中发挥着重要作用。“组学”研究和生物信息学分析拓宽了人们对人体微生物的组成及其与宿主之间相互作用的认识。最近多项关于肠道微生物群的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)[4-5]表明，宿主遗传和肠道微生物群均对宿主表型有重要影响，宿主基因在人体肠道微生物群的组成和功能中具有重要作用，一些细菌种群的遗传力高达0.39。因此，了解宿主基因与微生物群之间的相互作用以及疾病相关微生物群的组成、丰度和代谢特征，将有助于阐明疾病的分子机制。
GWAS鉴定了大量疾病易感位点，并产生了海量与疾病相关基因变异的总结数据[6]。最近，Cheng等[7]提出了一种利用公开的GWAS总结数据来发现与复杂疾病相关的肠道微生物群的新方法，即微生物相关基因富集分析法(gene set enrichment analysis, GSEA)。该方法基于GSEA，识别具有共同生物学功能或调控疾病的基因集，确认该基因集富集的肠道微生物群是否与疾病相关。本研究利用公开的疾病GWAS数据和肠道微生物群GWAS数据，鉴定与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)和强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)三种风湿病相关的肠道微生物群。
1. 资料与方法
1.1 三种风湿病的GWAS数据
分析用到的三种风湿病的GWAS数据均下载自公开数据库GWAS Catalog网站(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)。所用到的三种风湿病GWAS数据的研究对象分别根据不同疾病的诊断标准进行诊断，样本的选择均建立了严格的选择和排除标准。在进行关联检验和Meta分析前，对基因型数据进行了严格的质量控制和筛选。在已发表的研究中可以找到关于病例收集、样本特征、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)鉴定和验证、数据质量控制、遗传相关分析及Meta分析等方面的详细描述。见表 1。
表 1 全基因组关联研究数据集基本信息Table 1. Basic information of Genome-wide association study datasets1.2 肠道微生物相关基因集
肠道微生物相关基因集来自于已发表的肠道微生物群GWAS研究，可在MiBioGen联盟(https://mibiogen.gcc.rug.nl/)网站上下载[11]。为了研究宿主遗传对肠道微生物组成的影响，MiBioGen联盟整理和分析了18 340个研究个体(24个队列)的全基因组基因型和16S粪便微生物组数据，鉴定了大量与211种肠道微生物相关的位点。利用MiBioGen联盟产生的肠道微生物群GWAS数据，提取与肠道微生物群相关的SNP位点(P < 5×10-8)，根据物理位置与基因进行匹配。将肠道微生物群与其相关基因(即GWAS相关SNP位点所在的基因)组成集合，构成研究分析中每种肠道微生物群的基因集。肠道微生物群包括界、门、纲、目、科、属和种。GWAS研究的实验设计、样本特征、基因分型、关联分析和统计分析等具体信息均可在已发表的肠道微生物群GWAS研究中获得。
1.3 肠道微生物相关GSEA
Subramanian等[12]提出了经典的GSEA，这种方法聚焦于拥有共同生物学功能、染色体位置和调控功能的基因集。利用来自两类样本(通常为病例与对照)的全基因组表达谱，将基因按照在两类样本中的差异表达程度进行排序，检验基因集是否在该排序表的顶端或者底端富集。Cheng等[7]和Wu等[13]在经典GSEA基础上提出和改进基于GWAS数据的GSEA算法，以适用于与疾病相关的肠道微生物群研究。
利用肠道微生物相关基因集，将GSEA应用于风湿病GWAS总结数据，以确定风湿病相关基因是否在肠道微生物相关基因集中富集。该方法中，对于任意SNP Vi(i=1，…，L；L为SNP总数)，计算其统计值ri(如χ2值和z值)，并将其根据物理位置和基因进行匹配。每个基因上下游500 kb范围内的SNP按照ri进行排序，将映射到该基因的所有SNP中最高ri作为该基因的统计值。将GWAS研究中的N个基因按照该统计值由大到小进行排序，表示为r(1)，…，r(N)。NH指H个基因组成的基因集，H指这N个基因中的H个基因。对于任一给定的由NH基因组成的基因集合S，计算其加权的Kolmogorov-Smirnov逐个求和值，用以反映基因集合S被该集合中排在基因组最前面的基因过度代表情况。主要公式：
$$ E S(S)=\max\limits _{1 \leqslant j \leqslant N}\left\{\sum\limits_{G_{j} * \in S, j^{*} \leqslant j} \frac{\left|r_{\left(j^{*}\right)}\right|^{p}}{\sum\limits_{G_{j} * \in S}\left|r_{\left(j^{*}\right)}\right|^{p}}-\sum\limits_{G_{j} * \notin S, j^{*} \leqslant j} \frac{1}{N-N_{H}}\right\} $$ p参数赋予具有极端统计值的基因较高权重，一般赋值为1。将不同肠道微生物群基因集合大小进行归一化，得到校正后的富集分数(normalized enrichment score, NES)。对于每一肠道微生物群相关基因集，计算其经验P值。研究中涉及的统计分析均在R 3.6.1软件(https://www.r-project.org/)上运行。检验水准α=0.05。
1.4 基因功能富集分析
对于感兴趣的与风湿病相关的肠道微生物群相关基因，使用在线工具Metascape(https://Metascape.org/)进行基因本体论(Gene Ontology, GO)注释和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路分析。
2. 结果
2.1 肠道微生物相关基因集
将肠道微生物群GWAS研究相关的肠道微生物群提取出来，合并后共得到27个与肠道微生物群相关的基因集，共包含457个基因，组合得到675个基因-肠道微生物群关联对。
2.2 与RA、SLE和AS相关的肠道微生物群
运用肠道微生物群相关的GSEA方法，鉴定得到多个肠道微生物群与三种风湿病相关的肠道微生物群(均有P＜0.05)。结果表明，RA和SLE分别与5种不同的肠道微生物群相关，而AS则与4种菌群相关(均有P＜0.05)。其中瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)与三种疾病均相关；Intestinibacter属和发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)则与RA和SLE相关(均有P＜0.05)。见表 2。
表 2 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎相关肠道微生物群Table 2. Gut microbiota associated with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and ankylosing spondylitis疾病 菌群 NES a P值 RA genus.Allisonella.id.2174 b 7.925 ＜0.001 genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 c 5.913 ＜0.001 genus.Intestinibacter.id.11345 d 6.215 ＜0.001 genus.Oxalobacter.id.2978 e 5.349 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 f 8.641 ＜0.001 SLE genus.Eubacterium coprostanoligenes group.id.11375 g 5.303 ＜0.001 genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 5.956 ＜0.001 genus.Intestinibacter.id.11345 5.463 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 4.418 ＜0.001 genus.Enterorhabdus.id.820 h 3.234 0.001 AS order.Gastranaerophilales.id.1591 i 3.475 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 3.449 ＜0.001 genus.Romboutsia.id.11347 j 2.690 0.003 family.Peptostreptococcaceae.id.2042 k 2.732 0.003 注：a校正后的富集分数(normalized enrichment score, NES)；b阿里松菌属(Allisonella)；c发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)；d Intestinibacter属；e草酸杆菌属(Oxalobacter)；f瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)；g产粪甾醇真细菌属(Eubacterium coprostanoligenes group)；h肠杆菌属(Enterorhabdus)；i胃厌氧菌目(Gastranaerophilales)；j罗姆布茨菌属(Romboutsia)；k消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)。 2.3 RA、SLE和AS相关肠道微生物群相关宿主基因的功能富集分析
宿主基因和肠道微生物群之间相互作用，继而影响宿主表型。GO分析表明，与RA、SLE相关的肠道微生物群发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)相关的宿主基因的生物过程主要富集在序列特异性细胞内运输的正向调控(GO：0032388, P=0.002)、脑发育(GO：0007420, P=0.006)、通过小蛋白质偶联或去除对蛋白质修饰的正向调控(GO：1903322, P=0.007)和细胞内信号转导的负调控(GO: 1902532, P=0.016)；分子功能主要富集在补体成分C5a受体活性(GO: 0031093, P＜0.001)和硫化合物结合(GO：1901681, P=0.032)；细胞成分包括血小板α颗粒腔(GO：0031093, P=0.002)和突触后膜(GO：0098794, P=0.025)。KEGG分析表明, 这些基因主要富集的通路为补体途径(hsa04610, P=0.003)。与RA、SLE、AS相关的肠道微生物群瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)相关的宿主基因主要富集的生物过程为囊泡装载(GO: 0035459, P＜0.001)，分子功能主要富集在血小板α颗粒腔(GO：0031093, P＜0.001)，KEGG通路为RNA运输(ko03013, P=0.002)。见表 3。
表 3 风湿病相关肠道微生物群相关宿主基因Table 3. Host genes associated with rheumatoid diseases-associated gut microbiota疾病 菌群 基因 RA a genus.Allisonella.id.2174 b AL353637.1，AL353637.2，DNAJB5P1，GCNT1，H3P32，LYPLA2P3，PCA3，PCSK5，PPIAP87，PRUNE2，RBM22P5，RFK，RPSAP9 RA、SLE c genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 d AC008532.1，AC008745.1，AC008985.1，AC010331.1，AC010519.1，AC073548.1，AC073548.2，ARHGAP35，BBC3，BICRA，BICRA-AS1，BSPH1，C5AR1，C5AR2，CCDC9，CRX，DHX34，EHD2，INAFM1，KPTN，LINC01595，MEIS3，NAPA，NAPA-AS1，NOP53，NOP53-AS1，NPAS1，RPL23AP80，SAE1，SELENOW，SLC8A2，SULT2A1，TMEM160，TPRX1，TPRX2P，ZC3H4，ZNF541 RA、SLE genus.Intestinibacter.id.11345 e AC006296.1，AC006296.2，AC006296.3，AC073848.1，AC092546.1，AC095052.1，LINC00504，LINC01085，LINC01182，MTND2P31 RA、SLE genus.Oxalobacter.id.2978 f AL157886.1，AL354692.1，AL354897.1，AL354897.2，AL583827.1，NTRK2，UBE2V1P10 RA、SLE及AS g genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 h AL109628.1，AL109628.2，AL132639.1，AL132639.2，AL132639.3，AL132994.2，AL132994.3，AL355835.1，AL357094.1，GEMIN2，KRT8P1，LINC00639，MIA2，PNN，PPIAP4，RPL7AP2，SEC23A，SEC23A-AS1，TRAPPC6B，YTHDF2P1 SLE genus.Eubacterium coprostanoligenesgroup.id.11375 i AC004691.1，AC004691.2，AC005090.1，AC005154.3，AC005154.5，AC006022.1，AC006380.1，AC006398.1，AC006466.1，ADCYAP1R1，AQP1，CRHR2，GARS1，GARS1-DT，GHRHR，INMT，INMT-MINDY4，ITPRID1，MINDY4，NEUROD6 SLE genus.Enterorhabdus.id.820 j AC097528.1，AC104664.1，H3P15，LINC02379，RBM48P1 AS genus.Romboutsia.id.11347 k AC067747.1，AC073367.1，AL133415.1，AL353576.1，AL365215.2，C1QL3，CUBN，PTER，RSU1，ST8SIA6，ST8SIA6-AS1，TRDMT1，VIM，VIM-AS1 AS family.Peptostreptococcaceae.id.2042 l AC067747.1，AC073367.1，AL133415.1，AL353576.1，AL365215.2，C1QL3，CUBN，PTER，RSU1，ST8SIA6，ST8SIA6-AS1，TRDMT1，VIM，VIM-AS1 注：a类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)；b阿里松菌属(Allisonella)；c系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)；d发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus Soleaferrea)；e Intestinibacter属；f草酸杆菌属(Oxalobacter); g强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS); h瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)；i产粪甾醇真细菌属(Eubacterium coprostanoligenes group)；j肠杆菌属(Enterorhabdus)；k罗姆布茨菌属(Romboutsia)；l消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)。 3. 讨论
人体微生物群是指居住在人体中的微生物群落，影响人体的免疫系统和新陈代谢[14]。随着人们对疾病与微生物群落之间关系的日益关注和宏基因组测序技术的发展，已经有越来越多研究报道了各种部位中与疾病相关的微生物群，如肠道微生物群和口腔微生物群[15-16]，因此也产生了大量的微生物群统计数据。肠道微生物群相关的GSEA方法只需利用疾病和肠道微生物GWAS总结数据来鉴定与疾病相关的肠道微生物群，这些数据对于许多复杂疾病通常是易获得的。由于该方法使用DNA水平的GWAS数据，可以排除其他与肠道微生物组成和种类相关的混杂因素(如环境和饮食)的影响[7]。
肠道微生物作为宿主与宿主相关微生物之间的主要共生生态系统，已被证实具有调节机体免疫系统发育的作用，且与系统性自身免疫性疾病相关基因表达有关[17-18]。易感基因和相关肠道微生物群的同时存在可能协同推动系统性自身免疫疾病的进展。与RA、SLE相关的肠道微生物群发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)曾经被报道与胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide 2，GLP-2)正相关[19]。肠道微生物分泌的代谢物GLP-2被认为是一种营养激素，参与维持肠道上皮形态和功能[19]。虽然目前的研究对改变该菌群丰度从而影响免疫相关疾病的能力知之甚少，但已有研究[19]表明该属通过分泌代谢物和保护肠道内稳态的特性发挥抗炎作用，值得进一步研究。Ruminococcaceae_UCG-009是一类存在于盲肠和结肠中的抗炎菌类，作为短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)的生产者之一，负责降解多种不易消化的多糖和纤维[20-21]。在本研究中，该菌属与RA、SLE和AS三种疾病均相关。多项研究报道，在多发性硬化症患者中该菌群丰度减少[22]。Ruminococcaceae_UCG-009通过下丘脑-垂体-肾上腺轴来调控内分泌系统，也可通过肠道屏障来影响免疫应答反应[23]。因此，瘤胃球菌属可能通过某些微生物代谢物调节免疫反应，在不同类型的免疫相关疾病中发挥作用。本研究发现一种由革兰阳性细菌组成的与SLE相关的肠杆菌属(Enterorhabdus)，其属放线菌门，特征是鸟嘌呤和胞嘧啶含量高。已有研究[24-25]报道在小鼠回肠炎和结肠炎模型中鉴定出了肠杆菌属(Enterorhabdus)，并发现其与人类白细胞抗原复合物(human leukocyte antigen complex，HLA)的遗传变异相关，与炎症疾病有关。本研究发现，消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)和罗姆布茨菌属(Romboutsia)与AS相关。消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)被发现与多种疾病存在关联，包括Ⅰ型糖尿病、非小细胞肺癌、多发性硬化症和溃疡性结肠炎等[26-28]。罗姆布茨菌属(Romboutsia)是一种产生短链脂肪酸的细菌，已知参与葡萄糖、岩藻糖和低聚果糖的降解。前期研究[29]表明罗姆布茨菌属与白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-23、干扰素诱导蛋白(interferon-inducible protein，IP)-10以及肿瘤坏死因子受体超家族成员4(tumor necrosis factor receptor superfamily member 4，TNFRSF4)等多种炎症因子呈正相关，说明罗姆布茨菌属(Romboutsia)通过调节炎性细胞因子的表达参与自身免疫性疾病的发生发展。尽管在本研究中，一些微生物群与免疫疾病有关，但是关于肠道微生物群如何调控免疫状态，继而影响疾病的发生发展，该方面的研究仍然非常有限。因此，探索肠道微生物群如何与代谢和免疫相互作用，继而影响自身免疫性疾病的发生和临床进程，还需要进行独立验证和进一步探索。
总之，本研究使用了一种稳健的方法，利用已发表的疾病和肠道微生物群的GWAS统计数据来评估肠道微生物群与复杂疾病之间的关系。然而，由于目前发表的肠道生物群相关的GWAS研究相对有限，且运用的测序平台不尽相同，使得分析中不同水平的肠道微生物群数量、分类层次较为有限，可能会遗漏一部分真正与疾病相关的肠道微生物群。另外，单靠该分析不能完全解释风湿病复杂的发病机制，需要更多的实验数据支撑。
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表 2 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎相关肠道微生物群
Table 2. Gut microbiota associated with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and ankylosing spondylitis
疾病 菌群 NES a P值 RA genus.Allisonella.id.2174 b 7.925 ＜0.001 genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 c 5.913 ＜0.001 genus.Intestinibacter.id.11345 d 6.215 ＜0.001 genus.Oxalobacter.id.2978 e 5.349 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 f 8.641 ＜0.001 SLE genus.Eubacterium coprostanoligenes group.id.11375 g 5.303 ＜0.001 genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 5.956 ＜0.001 genus.Intestinibacter.id.11345 5.463 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 4.418 ＜0.001 genus.Enterorhabdus.id.820 h 3.234 0.001 AS order.Gastranaerophilales.id.1591 i 3.475 ＜0.001 genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 3.449 ＜0.001 genus.Romboutsia.id.11347 j 2.690 0.003 family.Peptostreptococcaceae.id.2042 k 2.732 0.003 注：a校正后的富集分数(normalized enrichment score, NES)；b阿里松菌属(Allisonella)；c发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus_Soleaferrea)；d Intestinibacter属；e草酸杆菌属(Oxalobacter)；f瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)；g产粪甾醇真细菌属(Eubacterium coprostanoligenes group)；h肠杆菌属(Enterorhabdus)；i胃厌氧菌目(Gastranaerophilales)；j罗姆布茨菌属(Romboutsia)；k消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)。 
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表 3 风湿病相关肠道微生物群相关宿主基因
Table 3. Host genes associated with rheumatoid diseases-associated gut microbiota
疾病 菌群 基因 RA a genus.Allisonella.id.2174 b AL353637.1，AL353637.2，DNAJB5P1，GCNT1，H3P32，LYPLA2P3，PCA3，PCSK5，PPIAP87，PRUNE2，RBM22P5，RFK，RPSAP9 RA、SLE c genus.Candidatus_Soleaferrea.id.11350 d AC008532.1，AC008745.1，AC008985.1，AC010331.1，AC010519.1，AC073548.1，AC073548.2，ARHGAP35，BBC3，BICRA，BICRA-AS1，BSPH1，C5AR1，C5AR2，CCDC9，CRX，DHX34，EHD2，INAFM1，KPTN，LINC01595，MEIS3，NAPA，NAPA-AS1，NOP53，NOP53-AS1，NPAS1，RPL23AP80，SAE1，SELENOW，SLC8A2，SULT2A1，TMEM160，TPRX1，TPRX2P，ZC3H4，ZNF541 RA、SLE genus.Intestinibacter.id.11345 e AC006296.1，AC006296.2，AC006296.3，AC073848.1，AC092546.1，AC095052.1，LINC00504，LINC01085，LINC01182，MTND2P31 RA、SLE genus.Oxalobacter.id.2978 f AL157886.1，AL354692.1，AL354897.1，AL354897.2，AL583827.1，NTRK2，UBE2V1P10 RA、SLE及AS g genus.Ruminococcaceae_UCG-009.id.11366 h AL109628.1，AL109628.2，AL132639.1，AL132639.2，AL132639.3，AL132994.2，AL132994.3，AL355835.1，AL357094.1，GEMIN2，KRT8P1，LINC00639，MIA2，PNN，PPIAP4，RPL7AP2，SEC23A，SEC23A-AS1，TRAPPC6B，YTHDF2P1 SLE genus.Eubacterium coprostanoligenesgroup.id.11375 i AC004691.1，AC004691.2，AC005090.1，AC005154.3，AC005154.5，AC006022.1，AC006380.1，AC006398.1，AC006466.1，ADCYAP1R1，AQP1，CRHR2，GARS1，GARS1-DT，GHRHR，INMT，INMT-MINDY4，ITPRID1，MINDY4，NEUROD6 SLE genus.Enterorhabdus.id.820 j AC097528.1，AC104664.1，H3P15，LINC02379，RBM48P1 AS genus.Romboutsia.id.11347 k AC067747.1，AC073367.1，AL133415.1，AL353576.1，AL365215.2，C1QL3，CUBN，PTER，RSU1，ST8SIA6，ST8SIA6-AS1，TRDMT1，VIM，VIM-AS1 AS family.Peptostreptococcaceae.id.2042 l AC067747.1，AC073367.1，AL133415.1，AL353576.1，AL365215.2，C1QL3，CUBN，PTER，RSU1，ST8SIA6，ST8SIA6-AS1，TRDMT1，VIM，VIM-AS1 注：a类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)；b阿里松菌属(Allisonella)；c系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)；d发酵性厌氧梭菌潜在新物种(Candidatus Soleaferrea)；e Intestinibacter属；f草酸杆菌属(Oxalobacter); g强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS); h瘤胃球菌属(Ruminococcaceae_UCG-009)；i产粪甾醇真细菌属(Eubacterium coprostanoligenes group)；j肠杆菌属(Enterorhabdus)；k罗姆布茨菌属(Romboutsia)；l消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)。
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<thead>
<tr>
<td class="table_top_border" align="left">PMID号</td>
<td class="table_top_border" align="center">疾病</td>
<td class="table_top_border" align="center">病例(例)</td>
<td class="table_top_border" align="center">对照(例)</td>
<td class="table_top_border" align="center">人群来源</td>
<td class="table_top_border" align="center">SNP关联数<sup>a</sup>(万)</td>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td class="table_top_border2" align="left">20453842<sup>[<span class="xref"><a href="#b8" ref-type="bibr">8</a></span>]</sup></td>
<td class="table_top_border2" align="center">RA</td>
<td class="table_top_border2" align="center">5 539</td>
<td class="table_top_border2" align="center">129 273</td>
<td class="table_top_border2" align="center">欧洲人</td>
<td class="table_top_border2" align="center">< 13</td>
</tr>
<tr>
<td align="left">26502338<sup>[<span class="xref"><a href="#b9" ref-type="bibr">9</a></span>]</sup></td>
<td align="center">SLE</td>
<td align="center">7 219</td>
<td align="center">15 991</td>
<td align="center">欧洲人</td>
<td align="center">< 790</td>
</tr>
<tr>
<td class="table_bottom_border" align="left">23749187<sup>[<span class="xref"><a href="#b10" ref-type="bibr">10</a></span>]</sup></td>
<td class="table_bottom_border" align="center">AS</td>
<td class="table_bottom_border" align="center">10 619</td>
<td class="table_bottom_border" align="center">15 145</td>
<td class="table_bottom_border" align="center">欧洲人</td>
<td class="table_bottom_border" align="center">< 12</td>
</tr>
</tbody>
<tfoot>
<tr>
<td align="left" colspan="6">注：<sup>a</sup>单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)关联数。</td></tr>
</tfoot>
</table></div></foreignObject></svg>)