Analysis on association and lag effects of environmental factors on incidence of influenza like illness in Huzhou based on the distribution lag nonlinear model
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摘要:
目的 探讨环境因素对湖州市流感样病例(influenza-like illness，ILI)流行的关联性及其滞后效应。 方法 收集2015-2019年湖州市ILI监测信息及同期环境资料，构建分布滞后非线性模型(distributed lag non-linear models, DLNM)，探讨ILI与各环境因素之间的具体联系，定量评估各环境因素对ILI发病的累积滞后效应。 结果 2015-2019年湖州市共报告ILI 156 078例；各环境因素中，对ILI发病有关联的因素包括平均温度、温差、日照时长、细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5)和SO2。其中低平均温度(0 ℃)和低日照时长(0 h)在滞后0~2周时，ILI发病风险增加，并分别在滞后1周(RR=1.385，95% CI: 1.110~1.745)和2周(RR=1.228，95% CI: 1.053~1.432)时发病风险最大。高平均温度(30.0 ℃)滞后0周(即时效应)时发病风险最大(RR=1.416，95% CI: 1.171~1.713)。PM2.5与SO2的最大发病风险分别在滞后0周和1周。 结论 2015-2019年湖州市环境因素中，高温、低温、低日照时长、高浓度PM2.5和SO2均会增加ILI的发病风险，并有一定的滞后性。其中高温的影响主要发生在滞后0周，而低温的影响可持续2周。 Abstract:Objective To explore the correlation and related lag effects of environmental factors on the prevalence of influenza-like illness (ILI) in Huzhou. Methods The weekly incidence data of ILI and environmental factors in Huzhou from 2015 to 2019 were collected. Distributed lag non-linear model (DLNM) was conducted to explore the specific relationship between ILI and various environmental factors and to quantify the cumulative lag effects of various environmental factors on ILI. Results A total of 156 078 ILI cases were reported in Huzhou from 2015 to 2019. Several environmental factors were associated with the incidence of ILI, including average temperature, temperature difference, sunshine duration, fine particulate matter (PM2.5), and SO2. Among them, the low average temperature (0 ℃) and the low sunshine duration (0 h) were significantly associated with ILI between lag 0 to lag 2 and with a maximal effect at lag1 (RR=1.385, 95% CI: 1.110-1.745) and lag 2 (RR=1.228, 95% CI: 1.053-1.432), respectively. The high average temperature (30.0 ℃) showed the maximal effect at lag0 (RR=1.416, 95% CI: 1.171-1.713). The maximum effect of PM2.5 and SO2 was lag0 and lag1, respectively. Conclusions Among the environmental factors in Huzhou from 2015 to 2019, high temperature, low temperature, low sunshine duration, and high concentrations of PM2.5 and SO2 increase the risk of ILI, and there is a certain lag. Among them, the impact of high temperature mainly occurs at lag 0, while the impact of low temperature can last for 2 weeks. -
流行性感冒(流感)是由甲、乙、丙三型流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病[1]。流感虽大多为自限性，但起病急，传染性强，会对生活质量造成一定的影响，给医疗保健系统和社会带来经济及疾病负担[2-3]。研究表明，气象因素对流感的发生和传播具有一定的影响，但气象因素因地而异，其带来的影响也不同，可能会给研究带来截然相反的结果[4-5]。研究选取湖州市作为研究地点，收集2015-2019年湖州市周流感样病例(influenza-like illness, ILI)人数与相关环境因素建立回归模型，分析环境因素与ILI发病数之间的关联，以期为流感的预警及防控工作提供实际意义。
1. 数据与方法
1.1 数据来源
2015-2019年湖州市ILI发病数据来源于中国流感监测信息系统湖州市网络监测模块。依据全国流感监测方案，哨点医院每日收集呼吸道相关科室门诊就诊病例总数、ILI(发热体温≥38 ℃，伴咳嗽或咽痛之一者)就诊人数，按年龄组统计，每周一上报至中国流感监测信息系统[6]。气象数据来源于中国气象网，主要包括平均温度(℃)、最大温差(℃)、最大风速(m/s)、平均风速(m/s)、降雨量(mm)、日照时长(h)和相对湿度(%)及空气污染指数(air quality index，AQI)、细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5)、可吸入颗粒物(inhalable particles, PM10)、SO2、NO2、O3、CO等污染物指标，由于研究中能够获得的ILI发病数据为周数据，所以研究将气象数据进行了预处理，将日均数据转换为周均数据，采用每周的平均数值。
1.2 统计学方法
1.2.1 流行特征分析
采用Excel 2019软件建立湖州市2015-2019年ILI数据库，统计分析其分布情况及流行变化趋势。使用Spearman相关分析评估各环境因素与ILI发病数之间的关联，并选择有统计学意义(P < 0.05)的因素纳入研究，而对于相关系数较大(|r|＞0.7)的不同环境因素纳入模型。
1.2.2 分布滞后非线性模型(distributed lag non-linear models，DLNM)
将周ILI发病数与经过预处理的周均气象数据整理成时间序列的形式，后作为自变量构建DLNM，定量评估各环境因素对湖州市ILI发病的效应及其滞后性。本研究所构建DLNM如下所示：
$$ \begin{aligned} \text { fun }\left[E\left(Y_i\right)\right]= & \alpha+\sum\limits_{i=1} \beta_i X_i+c b\left(X_{t, 4}\right)+n s( weather , 3)+ \\ & n s( Time , 7 \times 5)+ Holiday \end{aligned} $$ (式1) 式(1)中，E(Yi)是观察日i当周的ILI发病数的期望值。由于湖州市ILI对于全市人口而言属小概率事件，且可能存在过度离散化，因此选择quasi-poisson分布作为连接函数；α为截距；cb(Xt, 4)是所选研究因素的交叉基矩阵，最长滞后期为4周，用于分析某研究因素在不同滞后期对周发病数的影响；ns(weather, 3)是其他环境因素(即除所研究因素之外的与ILI发病相关联的环境因素)的自然立方样条函数，自由度为3，用于控制其混杂作用；ns(Time, 7×5)是时间变量的自然立方样条函数，每年自由度设定为7，用于控制长期趋势和季节效应。所有自由度的选择依据均为赤池信息准则(Akaike information criterion, AIC)。由于假期能够改变人们的接触模式，因此采用Holiday进行调整，考虑了国庆节及春节2种较长的法定节假日。通过改变最长滞后时间、时间变量每年的自由度等参数进行敏感性分析以判断研究结果的可靠性。Kruskal-Wallis检验用于检验4个季节中ILI发病率的季节趋势[春季(3-5月)，夏季(6-8月)，秋季(9-11月)和冬季(12-次年2月)]。检验水准α=0.05，R 4.0.1软件中的mgcv包和dlnm包用于拟合DLNM模型。
2. 结果
2.1 描述性分析
2015-2019年湖州市人群ILI发病人数共计156 078例，其中0~＜5岁人群占比最大为65.8%，5~＜15岁人群次之为25.4%。分年龄层ILI发病人数与环境因素基本特征，见表 1。季节趋势检验表明ILI发病呈季节性(P < 0.001)，在冬季高发。
表 1 2015-2019年湖州市每周ILI发病数及环境因素基本情况Table 1. Weekly cases of ILI and basic environmental factors in Huzhou City from 2015 to 2019因素 Factor 最小值 Min [M(P25, P75)] 最大值 Max 因素 Factor 最小值 Min [M(P25, P75)] 最大值 Max 年龄组/岁 Age group/years 气象因素 Meteorological factors 0~ < 5 105.0 298.0(383.0, 472.0) 907.0 降雨量/mm Rainfall/mm 0 0.6(2.4, 6.4) 36.2 5~ < 15 46.0 80.0(118.0, 191.0) 738.0 日照时长/h Sunlight duration/h 0 2.7(4.6, 6.7) 11.5 15~ < 25 0 6.0(9.5, 15.0) 50.0 相对湿度/% Relative humidity/% 55.3 70.9(77.9, 83.9) 95.9 25~ < 60 4.0 16.0(24.0, 37.0) 235.0 大气污染物 Atmospheric pollutant ≥60 0 4.0(6.0, 9.0) 95.0 AQI 25.3 49.2(61.8, 77.3) 181.3 合计Total 310.0 415.0(557.0, 727.0) 1 649.0 PM2.5/(μg·m-3) 10.7 27.2(37.2, 49.7) 141.4 气象因素 Meteorological factors PM10/(μg·m-3) 23.7 46.0(62.5, 81.7) 183.1 平均温度/℃ Average temperature/℃ -1.6 9.6(18.6, 24.6) 33.4 SO2/(μg·m-3) 3.5 9.7(13.1, 17.3) 33.4 最大温差/℃ Maximum temp difference/℃ 2.5 5.9(7.0, 8.9) 14.8 NO2/(μg·m-3) 10.6 28.2(35.0, 46.6) 79.7 平均风速/(m·s-1) Average wind speed/(m·s-1) 1.1 1.8(2.1, 2.4) 3.8 O3/(μg·m-3) 14.1 43.7(63.9, 81.8) 128.4 最大风速/(m·s-1) Maximum wind speed/(m·s-1) 3.2 4.2(4.6, 5.1) 7.5 CO/(μg·m-3) 0.4 0.7(0.8, 1.0) 1.6 注：AQI, 空气污染指数。
Note: AQI, air quality index.2.2 各环境因素与ILI的相关性分析
各环境因素的Spearman相关系数，见图 1。结果显示，与ILI密切相关的环境因素包括：AQI、PM2.5、PM10、SO2、NO2、O3、CO、日均气温、每日最大温差及日照时长。由于PM2.5与PM10、CO与多种因素、AQI与多种因素之间存在较强的相关性(|r|＞0.7)，而PM2.5与ILI之间的关联性＞PM10与ILI之间的关联。因此，为避免多重共线性，在后续的建模过程中不纳入AQI、PM10及CO。
图 1 2015-2019年湖州市环境因素与ILI的相关系数1. AQI：空气污染指数；2. a表示0.01＜p≤0.05; 3. b表示0.001＜p≤0.01; 4. c表示p≤0.001。Figure 1. Correlation coefficients between environmental factors and ILI in Huzhou City from 2015 to 20191. AQI: air quality index; 2. a means 0.01 < p≤0.05; 3. b means 0.001 < p≤0.01; 4. c indicates p≤0.001.2.3 各环境因素与人群ILI发病的关系
在特定滞后(0、1和2周)，ILI与温度、温差、日照时长、PM2.5及SO2不同值之间关联的RR值及其置信区间，表中RR值均为与ILI最小死亡风险所对应的值对比所得，最小死亡风险分别为：平均温度17.0 ℃，温差2.6 ℃，日照时长11.4 h，PM2.5及SO2浓度分别为12.0 μg/m3、4.0 μg/m3。其中O3、NO2由于所有范围的置信区间均包含1，差异无统计学意义，因此在后续的分析中被剔除。见表 2。
表 2 2015-2019年湖州市ILI的不同影响因素RR值Table 2. RR of different influencing factor of ILI in Huzhou City from 2015 to 2019因素 Factor 值 Value RR值(95% CI) RR value (95% CI) 滞后0周(即时效应) Lag 0 week (Immediate effect) 滞后1周 Lag 1 week 滞后2周 Lag 2 weeks 滞后0~2周(累积效应) Lag 0-2 weeks (Cumulative effect) 平均温度/℃ Average temperature/℃ 0 1.318(1.048~1.657) ① 1.385(1.110~1.745) ① 1.339(1.066~1.680) ① 2.063(1.399~3.040) ① 15 0.995(0.974~1.016) 1.009(0.988~1.031) 1.017(0.995~1.039) 1.010(0.963~1.060) 30 1.416(1.171~1.713) ① 1.198(0.986~1.456) 1.040(0.847~1.276) 1.735(1.042~2.888) ① 最大温差/℃ Maximum temp difference/℃ 5 1.068(1.013~1.127) ① 1.007(0.957~1.059) 1.027(0.974~1.082) 1.009(0.885~1.150) 10 1.206(1.079~1.347) ① 1.034(0.928~1.153) 1.115(0.999~1.244) 1.164(0.898~1.509) 日照时长/h Sunlight duration/h 0 1.197(1.034~1.386) ① 1.188(1.024~1.378) ① 1.228(1.053~1.432) ① 2.162(1.457~3.207) ① 5 0.987(0.872~1.118) 1.068(0.938~1.216) 1.070(0.933~1.226) 1.348(0.934~1.946) PM2.5/(μg·m-3) 20 1.020(1.006~1.034) ① 1.002(0.988~1.016) 1.011(0.997~1.026) 1.041(0.998~1.085) 50 1.099(1.028~1.175) ① 1.011(0.946~1.080) 1.055(0.987~1.127) 1.208(0.990~1.474) 100 1.244(1.067~1.452) ① 1.026(0.880~1.196) 1.131(0.969~1.319) 1.548(0.976~2.455) 140 1.374(1.098~1.720) ① 1.038(0.831~1.297) 1.196(0.956~1.496) 1.888(0.965~3.694) SO2/(μg·m-3) 15 1.073(0.993~1.161) 1.093(1.012~1.180) ① 1.063(0.983~1.148) 1.264(1.004~1.590) ① 25 1.145(0.986~1.330) 1.185(1.024~1.371) ① 1.123(0.968~1.302) 1.563(1.008~2.423) ① 注：① P＜0.05。
Note: ① P＜0.05.模型结果显示，低温(0 ℃)与低日照时长(0 h)对ILI的影响较大，其最大效应出现在滞后2周时。且0 ℃下无论滞后时间为多少，均能增加ILI流行的风险。在低日照时长的情况下，ILI的发病风险增加较多(RR=1.197，95% CI：1.034~1.386)。而高温(30.0 ℃)对ILI的影响在滞后0周(即时效应)时是显著的(RR=1.416，95% CI：1.171~1.713)。而在滞后1~2周后，其影响就有所下降。同样，温差对ILI的影响也仅存在于滞后0周时。
在空气质量方面，PM2.5在对ILI发病的影响滞后较为明显，滞后2周时能增加ILI的发病风险。而SO2则在滞后1周时对ILI的流行影响较大。
2.4 敏感性分析结果
取各因素效应最大时的滞后周数进行敏感性分析，在改变最长滞后周数、时间变量每年的自由度后，模型的结果均无明显变化，表明本研究所应用的模型稳定性良好。
3. 讨论
虽然流感的确诊并无技术上的困难，但限于人力、物力等，难以做到将所有疑似病例进行实验室诊断。即流感确诊病例的代表性可能会受到抽检情况等因素的影响，而ILI更为全面，且已被部分国家或地区作为当地流感疫情的预警指标[7]，因此研究利用DLNM模型分析ILI人数与环境因素的关系，结果表明温度、温差、日照、PM2.5及SO2均可影响ILI人数，并且存在累积滞后效应。这对于流感监测和早期预警系统的建立存在一定的意义。
目前国内外已有部分关于环境因素与流感发病之间关联的研究，但由于不同地区的环境大相径庭，所得结果也多种多样。与Chan等[8]研究结果类似，发现高温与低温均能导致ILI发病风险增加。有研究表示低温可以通过增加流感病毒脱落的时间来促进流感的传播[9-10]。同时，高、低温均会使得人们减少出门，而空调的使用增加了门窗紧闭的时间，不通风的环境也能提高流感病毒的传播速度。有一项调查温度对死亡率影响的研究称，高温的影响通常持续3 d，低温的风险则可能持续3周[11]。这与研究结果类似，即高温对ILI人数的影响在滞后0周(即时效应)时最为明显，而低温的影响则能持续数周。但总的来说，高温与流感或ILI呈正相关性的研究并不多见，这一部分有待未来更进一步的探索。
温差则是另一个影响ILI流行的因素，且在滞后0周时效应最大，与既往研究结果相似[12]。而有关日照时长的研究较少，本研究发现低日照时长可在0~2周的滞后时间内对ILI流行产生显著影响，这可能与紫外线的杀菌效果及日照时长带来的温度等因素有关。研究表明，PM2.5与流感活动间呈正相关，这可能是因为流感病毒可以通过附着在PM2.5上传播得更远，这加大了流感病毒的传播风险[13]。PM2.5能降低肺泡巨噬细胞活性[14]，导致个体对流感病毒的易感性增加。而SO2则是空气污染物的另一种代表，它的高溶解性使其容易被上呼吸道吸收，从而增加呼吸道的易感性[15]。因此，通过佩戴口罩、增加户外活动和接受紫外线照射，是预防流感的重要方法。
研究存在局限性。首先使用每周数据而不是每日数据进行研究，显然每日数据可以比每周数据更精确地反映环境因素与ILI之间的联系。然而，研究的重点在于研究ILI与环境因素之间关联的长期趋势(5年)，而不是在短时间内的微小变化。且每周数据可以使得数据更为平滑，可减小每日数据的偶然性。另外，ILI难以揭示不同亚型的流感与环境因素之间的关联，而已有研究表明，环境因素对流感的影响可能因亚型而异[16]。
综上所述，环境因素影响人类健康的途径多种多样，包括影响病毒的生存及传播能力，影响人类的社会行为等，而研究表明，2015-2019年湖州市环境因素中，高温和低温、高温差、低日照时长以及PM2.5和SO2浓度的上升均会增加ILI的发病风险，本研究的结果可以给预防流感以及建立流感的预测模型提供相关线索。
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图 1 2015-2019年湖州市环境因素与ILI的相关系数
1. AQI：空气污染指数；2. a表示0.01＜p≤0.05; 3. b表示0.001＜p≤0.01; 4. c表示p≤0.001。
Figure 1. Correlation coefficients between environmental factors and ILI in Huzhou City from 2015 to 2019
1. AQI: air quality index; 2. a means 0.01 < p≤0.05; 3. b means 0.001 < p≤0.01; 4. c indicates p≤0.001.
表 1 2015-2019年湖州市每周ILI发病数及环境因素基本情况
Table 1. Weekly cases of ILI and basic environmental factors in Huzhou City from 2015 to 2019
因素 Factor 最小值 Min [M(P25, P75)] 最大值 Max 因素 Factor 最小值 Min [M(P25, P75)] 最大值 Max 年龄组/岁 Age group/years 气象因素 Meteorological factors 0~ < 5 105.0 298.0(383.0, 472.0) 907.0 降雨量/mm Rainfall/mm 0 0.6(2.4, 6.4) 36.2 5~ < 15 46.0 80.0(118.0, 191.0) 738.0 日照时长/h Sunlight duration/h 0 2.7(4.6, 6.7) 11.5 15~ < 25 0 6.0(9.5, 15.0) 50.0 相对湿度/% Relative humidity/% 55.3 70.9(77.9, 83.9) 95.9 25~ < 60 4.0 16.0(24.0, 37.0) 235.0 大气污染物 Atmospheric pollutant ≥60 0 4.0(6.0, 9.0) 95.0 AQI 25.3 49.2(61.8, 77.3) 181.3 合计Total 310.0 415.0(557.0, 727.0) 1 649.0 PM2.5/(μg·m-3) 10.7 27.2(37.2, 49.7) 141.4 气象因素 Meteorological factors PM10/(μg·m-3) 23.7 46.0(62.5, 81.7) 183.1 平均温度/℃ Average temperature/℃ -1.6 9.6(18.6, 24.6) 33.4 SO2/(μg·m-3) 3.5 9.7(13.1, 17.3) 33.4 最大温差/℃ Maximum temp difference/℃ 2.5 5.9(7.0, 8.9) 14.8 NO2/(μg·m-3) 10.6 28.2(35.0, 46.6) 79.7 平均风速/(m·s-1) Average wind speed/(m·s-1) 1.1 1.8(2.1, 2.4) 3.8 O3/(μg·m-3) 14.1 43.7(63.9, 81.8) 128.4 最大风速/(m·s-1) Maximum wind speed/(m·s-1) 3.2 4.2(4.6, 5.1) 7.5 CO/(μg·m-3) 0.4 0.7(0.8, 1.0) 1.6 注：AQI, 空气污染指数。
Note: AQI, air quality index.
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表 2 2015-2019年湖州市ILI的不同影响因素RR值
Table 2. RR of different influencing factor of ILI in Huzhou City from 2015 to 2019
因素 Factor 值 Value RR值(95% CI) RR value (95% CI) 滞后0周(即时效应) Lag 0 week (Immediate effect) 滞后1周 Lag 1 week 滞后2周 Lag 2 weeks 滞后0~2周(累积效应) Lag 0-2 weeks (Cumulative effect) 平均温度/℃ Average temperature/℃ 0 1.318(1.048~1.657) ① 1.385(1.110~1.745) ① 1.339(1.066~1.680) ① 2.063(1.399~3.040) ① 15 0.995(0.974~1.016) 1.009(0.988~1.031) 1.017(0.995~1.039) 1.010(0.963~1.060) 30 1.416(1.171~1.713) ① 1.198(0.986~1.456) 1.040(0.847~1.276) 1.735(1.042~2.888) ① 最大温差/℃ Maximum temp difference/℃ 5 1.068(1.013~1.127) ① 1.007(0.957~1.059) 1.027(0.974~1.082) 1.009(0.885~1.150) 10 1.206(1.079~1.347) ① 1.034(0.928~1.153) 1.115(0.999~1.244) 1.164(0.898~1.509) 日照时长/h Sunlight duration/h 0 1.197(1.034~1.386) ① 1.188(1.024~1.378) ① 1.228(1.053~1.432) ① 2.162(1.457~3.207) ① 5 0.987(0.872~1.118) 1.068(0.938~1.216) 1.070(0.933~1.226) 1.348(0.934~1.946) PM2.5/(μg·m-3) 20 1.020(1.006~1.034) ① 1.002(0.988~1.016) 1.011(0.997~1.026) 1.041(0.998~1.085) 50 1.099(1.028~1.175) ① 1.011(0.946~1.080) 1.055(0.987~1.127) 1.208(0.990~1.474) 100 1.244(1.067~1.452) ① 1.026(0.880~1.196) 1.131(0.969~1.319) 1.548(0.976~2.455) 140 1.374(1.098~1.720) ① 1.038(0.831~1.297) 1.196(0.956~1.496) 1.888(0.965~3.694) SO2/(μg·m-3) 15 1.073(0.993~1.161) 1.093(1.012~1.180) ① 1.063(0.983~1.148) 1.264(1.004~1.590) ① 25 1.145(0.986~1.330) 1.185(1.024~1.371) ① 1.123(0.968~1.302) 1.563(1.008~2.423) ① 注：① P＜0.05。
Note: ① P＜0.05.
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