Systematic review of association between metabolic syndrome and its components with neurocognitive impairment among HIV-infected population
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摘要: 为了解人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者代谢综合征(metabolic syndrome, MS)与神经认知损伤关联研究现状，系统检索Ovid Medline、Embase、中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据知识服务平台等数据库1992-2019年间发表的关于HIV感染者MS与神经认知损伤关联的原创性研究文献并对符合纳入排除标准文献进行分析归纳总结。最终共纳入22篇文献，包括14篇横断面研究、7篇队列研究和1篇二手资料分析；其中10篇研究纳入了HIV阴性人群对照。根据量表评估神经认知损伤程度，指标主要为测试分数。综述结果显示，HIV感染者代谢紊乱较普遍，神经认知损伤患病率存在较大的地区差异；HIV感染者MS与神经认知损伤风险增加相关。由于各研究采用不同量表对神经认知及单个功能领域损伤进行评估，不同研究中MS组分与神经认知及各功能领域之间关联复杂，不同功能领域结果甚至存在较大差异。HIV感染者代谢紊乱可能与神经认知功能不同领域损伤风险增加有关。鉴于目前研究证据有限且主要集中在欧美发达国家，需要更多其它地区及发展中国家的研究证据。Abstract: To systematically review the literature about the association between metabolic syndrome (MS) and neurocognitive impairments (NCIs) among human immunodeficiency virus (HIV) infected patients. We systematically searched and reviewed related literature published on databases of Ovid Medline, Embase, CNKI, CQVIP and Wanfang Data from 1992 to 2019. Information excerpted from papers that met the inclusion and exclusion criteria were analyzed. A total of 22 articles were included, including 14 cross-sectional studies, seven cohort studies and one secondary analysis, which were mainly conducted in the United States. HIV-negative controls were included in ten studies. NCIs were assessed by using neuropsychological battery. Metabolic disturbance was prevalent and NCIs was also prevalent with obvious heterogeneity across different geographic areas. Summarized results suggested that MS was associated with increased risk of NCIs. In consideration of different scales applied in different studies for the neurocognitive assessment and related ability domains, the relationship between MS components and NCIs and/or ability domains was found to be complicated. Some of these studies revealed distinct differences in ability domains evaluation. Metabolic disturbance may increase risks of various aspects of NCIs in HIV patients. In view of the limited evidence, more research is needed in other regions and developing countries.
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随着抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)的推广应用，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者寿命延长。除衰老因素，HIV引起的慢性炎症反应和抗逆转录病毒药物暴露，使HIV感染者面临包括胰岛素抵抗、血脂异常、腹型肥胖、血压升高等多种代谢紊乱并存的代谢综合征(metabolic syndrome, MS)的威胁[1]。HIV感染引发的免疫激活、直接的神经毒性作用及ART是HIV感染者发生神经认知损伤的潜在诱因[2]。HIV感染者中，MS与神经认知功能损伤的关系目前尚未引起足够的关注。本文旨在对HIV感染者MS及其组分与神经认知损伤的关联研究进行系统综述，以期为HIV感染者MS和神经认知功能损伤研究与防治提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 数据来源与检索策略
通过Ovid检索平台在Medline和Embase数据库检索关键词包括“Neurocognitive disorder(s)”或“Neurocognitive impairment(s)”或“Cognitive dysfunction”或“Neurologic manifestations”和“Metabolic syndrome”或“Metabolic disturbance”和“HIV”或“AIDS”的文献，在中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据知识服务平台检索关键词包括“HIV”或“艾滋病”、“代谢综合征”或“代谢异常”、“神经认知损伤”或“神经认知紊乱”或“神经认知障碍”的文献。结合引文追溯法补充文献，限制条件为1992-2019年间公开发表。根据纳入和排除标准进行文献筛选。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①关于HIV感染者MS或其组分与神经认知损伤的研究；②原创性研究；③英文或中文文献。排除标准：①重复报道；②综述、系统评价、编辑评论、信件等非直接性研究文章；③无法获取全文；④动物、细胞、脑脊液代谢的基础研究；⑤脑部研究。
1.3 分析方法
用Endnote X7(Thomson Research Soft, USA)文献管理软件建立文献库，根据纳入排除标准剔除不合格和重复文献。使用Excel 2019软件建立文献信息数据库，对符合纳入标准的研究文献信息进行提取。文献检索、纳入排除以及信息提取均由1名研究人员独立完成，若遇到问题，通过咨询专家解决。提取信息主要包括：研究年份、研究设计、研究现场、样本量(例)、研究对象抗病毒治疗情况、涉及的MS或组分以及研究结局等。同时，采用STROBE声明中评价标准对纳入文献进行质量评分(包括引言、方法、结果、讨论等22个评价条目)，STROBE评分≥14分判定为高质量。
2. 结果
2.1 文献基本信息
本研究共检索到文献628篇，根据纳入排除标准，最后纳入有效文献22篇。纳入文献均为高质量文献，文献质量评分为(19.3±1.3)分。22篇文献中包括14篇横断面研究、7篇队列研究和1篇二次分析，发表时间为2005-2019年；美国为主，多为大样本横断面研究；10篇研究纳入HIV阴性人群作为对照。22篇文献共纳入研究对象12 512人；样本量大于500的文献8篇(36.4%)。见图 1、表 1。
表 1 22篇纳入文献基本情况Table 1. Characteristic of 22 included studies发表时间 研究类型 研究现场 研究时间 样本来源 ART (%) 样本量 结局指标 功能领域数 患病率 文献质量评分 HIV+ 对照 2005[3] 横断面研究 美国 2001.10-2003.11 HAHC 73.4 199 HAD, MCMD 6 19 2006[4] 横断面研究 美国 2001.10-2005.6 HAHC 73.1 145 正常, MCMD, HAD 7 0.7% MCMD, 0.7% HAD 20 2009[5] 横断面研究 美国 2004.7-2006.1 MACS 428 207 受损，正常 4 18 2010[6] 横断面研究 北美, 巴西, 澳大利亚, 泰国 2005.7-2006.1 SMART 92.5 292 NCI, 校正分数 1 14.0% 18 2011[7] 横断面研究 美国 2006.6-2007.9 WIHS 983 467 未校正分数 2 20 2012[8] 横断面研究 美国 2006.6-2007.9 CHARTER 82.3 130 NCI 7 40% 19 2013[9] 横断面研究 意大利 2010.7-2010.10 两个临床中心 93.9 245 校正分数 6 20 2013[10] 横断面研究 美国 2004.10-2008.9 WIHS 1 196 494 未校正分数 4 19 2015[11] 横断面研究 美国 2003.9-2007.8 CHARTER 99.0 152 NCI, HAND, 校正分数 7 28% NCI 20 2015[12] 队列研究 法国 2007.6-2009.11招募 医院为基础的队列 95.0 400 正常, ANI, MND, HAD 6 20.8% ANI, 31.0% MND, 6.7% HAD 19 2015[13] 横断面研究 美国 2009.4-2011.4 WIHS 659 335 校正分数 6 20 2016[14] 队列研究 美国 1996.1-2010.12 MACS 100.0 273 516 校正分数 5 21 2016[15] 队列研究 美国 2007-2012 MACS 364 正常, HAND (ANI, MND, HAD) 6 33.0% (14% ANI, 14% MND, 5% HAD) 19 2016[16] 队列研究 荷兰 2011.12-2013.8 AGE hIV 20.0 103 74(模型校正) MNC分数和二分类结果 6 17% 20 2017[17] 横断面研究 美国 2007-2010 医院为基础研究 86.7 90 校正分数 7 20 2018[18] 队列研究 美国 1999.4-2016.10 MACS 100.0 900 1149 校正分数 5 20 2018[19] 横断面研究 巴西 2013.5-2015.2 医院为基础研究 412 正常, ANI, MND, HAD 6 50.9%ANI, 16.2% MND, 6.3% HAD 20 2019[20] 二次分析 中国, 印度, 尼日利亚 三个国家时间不同 医院、社区均有 761 NCI, 校正分数 7 27.7% 16 2019[21] 队列面研究 美国 2006.6-2007.9 CHARTER; MACS 100.0 47;72 NCI, 校正分数 7 48.9%下降 18 2019[22] 横断面研究 美国 2013.5-2016.1 MDSA 95.4 109 92 校正分数 7 21 2019[23] 横断面研究 美国 SASH, MDSA 97.2 144 102 神经认知紊乱, 校正分数 7 15.9% 17 2019[24] 队列研究 美国 1996后 MACS 316 656 校正分数 6 21 注：ART：抗逆转录病毒治疗；HAD：HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia, HAD)；MCMD：轻微认知运动障碍(minor cognitive motor disorder, MCMD)；NCI：神经认知损伤(neurocognitive impairment, NCI)；ANI：无症状神经认知损伤(asymptomatic neurocognitive impairment, ANI)；MND：轻微神经认知障碍(mild neurocognitive disorder, MND)；MNC:多元规范比较(multivariate normative comparison, MNC)；CHARTER：HIV抗逆转录病毒治疗中枢神经系统影响的研究(CNS HIV anti-retroviral therapy effects research, CHARTER)；HAHC：夏威夷衰老与HIV队列研究(Hawaii aging with HIV cohort study, HAHC)；SMART：抗逆转录病毒疗法的管理策略(the strategies for management of antiretroviral therapy, SMART)；WIHS：多机构HIV妇女研究(women's interagency HIV study, WIHS)；MACS：多中心HIV队列研究(multicenter AIDS cohort study, MACS)；AGE hIV：队列研究名称，致力于研究HIV人群衰老及其相关疾病。SASH：老年HIV感染者寿命研究(successfully aging seniors with HIV, SASH)；MDSA：多维度衰老与寿命研究(multi-dimensional successful aging, MDSA)。 2.2 HIV感染者MS/MS组分流行概况
22篇被纳入文献涉及MS及相关代谢组分，HIV感染者与对照高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和甘油三酯(triglyceride, TG)的变化特征一致，其余代谢组分变化特征不一致。见表 2。
表 2 HIV感染者和对照的MS及其组分基本概况Table 2. Characteristics of MS and its components among HIV-infected patients and controls代谢组分 文献 HIV感染者指标(vs.对照人群) P值 MS 22 比例↑ 0.004 23 比例↑ 0.220 HDL 5 均值↓ > 0.050 7 均值↓ < 0.001 14 均值↓ < 0.001 16 均值↓ 0.600 22 降低比例↑ 0.040 TG 5 均值↑ < 0.050 14 均值↑ < 0.001 16 均值↑ 0.290 22 升高比例↑ < 0.001 血脂异常(HDL↓或TG↑) 23 比例↑ < 0.001 HTN 5 比例↓ > 0.050 4 比例↑ 0.199 10 比例↑ 0.002 18 比例↓ 0.040 22 血压升高比例↑ 0.110 23 比例↑ 0.350 24 比例↑ 0.054 WC 10 均值↓ 0.010 22 升高比例↓ 0.130 23 比例↑ < 0.001 24 均值↓ BMI 5 均值↓ < 0.050 10 均值↓ < 0.001 16 均值↓ 0.003 18 过瘦及正常体重比例↑ < 0.001 22 均值相等 0.990 24 均值↓ DM (GHb) 5 均值↓，DM比例↓ < 0.050, > 0.050 7 现患比例↓ 0.558 10 比例↑ 0.736 11 比例、GHb中位值↑ 0.015, < 0.001 22 比例↑ 0.020 23 比例↑ 0.020 其它代谢组分 LDL 5 均值↓ < 0.050 7 均值↑ 0.861 14 均值↑ 0.080 16 均值↓ 0.260 TC 5 均值↑ 0.080 10 均值↑ 0.872 14 均值↑ 0.110 16 升高比例↑ 0.370 18 均值↑ < 0.001 WHR 10 均值↑ < 0.001 16 均值↑，升高比例↑ 0.020, 0.020 HOMA-IR 13 高分位数比例↑ 0.003 注：HDL:高密度脂蛋白(high density lipoprotein, LDL)；TG:甘油三酯(triglyceride, TG)；HTN：高血压(hypertension, HTN)；WC：腰围(waist circumference, WC)；BMI：体重指数(body mass index, BMI)；DM：糖尿病(diabetes mellitus, DM)；GHb：糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, GHb)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)；TC：总胆固醇(total cholesterol, TC)；WHR：腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。 2.3 HIV感染者神经认知损伤结局指标及患病情况
22篇纳入文献中，9篇仅对神经认知损伤计算了测试得分[7, 9-10, 13-14, 17-18, 22, 24]，其余13篇对神经认知损伤结局进行了分类。20篇涉及动作、执行能力、学习记忆、信息处理等多个神经认知功能领域[3-5, 8-24]，但不同研究采用测试及其对应功能分类有所差异。见表 1。
2.4 MS或MS组分与神经认知功能损伤
2.4.1 代谢综合征
MS对HIV感染者神经认知得分有独立影响[22]，与聚类分析中“多领域神经认知功能紊乱”类别及单项神经认知功能关联不显著[5, 23]。见表 3。
表 3 HIV感染者MS或组分与神经认知功能损伤关联Table 3. The association of MS and its components with neurocognitive impairment among HIV-infected patients代谢组分 具体结局指标 效应方向及显著性 MS 运动速度，延迟的言语和非言语记忆[5]；多领域神经认知功能紊乱[23]； 无关联 神经认知得分(GDS)[22] β (sx)=0.22 (0.10), P=0.030 糖代谢指标 DM 运动速度、延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知得分(QNPZ-5)，NCI (QNPZ-5)[6]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7]；神经认知损伤[16]；多领域神经认知功能紊乱[23] 无关联 HAD[3] OR (95% CI)=5.43 (1.66~17.70), P < 0.010 神经认知得分(GCI)9] β (95% CI)= 1.38 (0.38~2.38), P=0.007 神经认知得分(MNC法)[16] β (95% CI)= -0.73 (-1.40~-0.05), P=0.036 不同功能得分[18] 各个效应方向及性均不一致 HOMA-IR HAD [3] 无关联 神经认知损伤程度分类(正常，MCMD，HAD)[4] OR (95%CI) =1.12 (1.003~1.242), P=0.044 注意力、记忆力、语音流畅度[13] β注=-0.10, P < 0.010; β记=-0.10, P < 0.010; β语= -0.09, P= 0.020 胰岛素水平 神经认知下降(GDS)[21] OR (95% CI) =1.43 (1.13~1.80), P=0.003 空腹血糖 HAD[3]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD)[12, 19] 无关联 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] OR (95% CI) =0.59 (0.36~0.97), P=0.037 GHb 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] 无关联 HTN 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7] 无关联 多领域神经认知功能紊乱[23] OR=3.79, P=0.019 肥胖指标 BMI 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] 无关联 NCI (GDS) [8] OR=0.69 (0.49~0.98), P=0.038(纳入腰围) 不同测试得分[10] 各个效应方向及性均不一致 信息处理速度[17] β (sx) 肥胖=0.23 (2.15), P=0.033 NCI (GDS) [20] OR (95%CI) 过瘦=1.39 (1.03~1.87), P=0.029;OR (95%CI) 超重肥胖=1.38 (1.10~1.72), P=0.005 不同功能得分[24] 基线β (sx) 肥胖=-3.8 (1.8), P < 0.050;随访β (sx) 肥胖=3.2 (1.7), P < 0.050; WC/ WHR 神经认知得分(GDS) [22] 无关联 NCI (GDS) [8] OR (95% CI) =1.34 (1.13~1.60), P=0.001 NCI (GDS) [11] OR=2.89, P=0.004 多领域神经认知功能紊乱[23] OR=2.80, P=0.035 不同功能得分[24] 基线β (sx) 肥胖=-3.8(1.8), P < 0.050; 脂代谢指标 脂代谢异常 多领域神经认知功能紊乱[23] 正相关, P < 0.050 HDL 斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试(SDMT) [7]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速度[14] 负相关, P=0.020 认知水平下降(分类指标) [21] 负相关, P < 0.010 TG 神经认知损伤程度分类(正常, ANI，MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速度[14] 正相关, P=0.040 LDL 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知得分(QNPZ-5)，NCI (QNPZ-5) [6]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速[14] 正相关, P=0.002 TC 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知得分(QNPZ-5) [6] 负相关, P=0.020 神经认知(得分)下降速度[14] 正相关, P=0.003 HAND进展[15] OR (95%CI) =2.80 (1.30~5.90), P=0.010 注：HDL：高密度脂蛋白(high density lipoprotein, LDL)；TG：甘油三酯(triglyceride, TG)；HTN：高血压(hypertension, HTN)；WC：腰围(waist circumference, WC)；BMI：身体体质指数(body mass index, BMI)；DM：糖尿病(diabetes mellitus, DM)；GHb：糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, GHb)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)；TC：总胆固醇总胆固醇(total cholesterol, TC)；WHR：腰臀比(waist-to-hip r atio, WHR)；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。HAD：HIV相关痴呆(HIV-associated dementia, HAD)；MCMD：轻微认知运动障碍(minor cognitive motor disorder, MCMD)；NCI：神经认知损伤(neurocognitive impairment, NCI)；ANI：无症状神经认知损伤(asymptomatic neurocognitive impairment, ANI)；MND：轻微神经认知障碍(mild neurocognitive disorder, MND)；QNPZ-5：神经认知表现量化z得分(quantitative NP z-score of the 5 tests, QNPZ-5)；MNC：多元规范比较(multivariate normative comparison, MNC)；GDS，总体神经认知损伤得分(global deficit score, GDS)；GCI，全球认知障碍(global cognitive impairment, GCI)。 2.4.2 糖代谢指标
糖代谢指标包括糖尿病、胰岛素抵抗指数、胰岛素水平、空腹血糖和糖化血红蛋白。不同研究中，糖代谢指标与神经认知功能关联复杂。值得注意，Valcour等[13]发现HIV感染与胰岛素抵抗还存在交互效应：HOMA≥2.81的女性中，HIV感染加重了胰岛素抵抗对注意力/工作记忆、执行功能的负面影响。此外，Khuder等[21]认为胰岛素水平可能是优于当前CD4或最低CD4计数的神经认知损伤预测指标。见表 3。
2.4.3 体型指标
体型指标包括体重指数(body mass index, BMI)、腰围或腰臀比。在不同的研究中与神经认知损伤同样有不同的关联。肥胖(BMI>30 kg/m2)与信息处理速度之间关联受HCV感染影响[17]；腹型肥胖与NCI之间关联存在性别异质效应[11]。此外，BMI对神经认知功能的效应还同时受腰围影响[8]。见表 3。
2.4.4 其他MS组分及代谢指标
MS的组分及其他代谢指标(包括血压、HDL、TG和低密度脂蛋白、总胆固醇酯)均与神经认知损伤关联复杂，但大多数结果无统计学意义(均有P＞0.05)。见表 3。
3. 讨论
ART使得严重的HIV相关神经认知损伤发病率降低，但较其他AIDS相关疾病下降幅度较小[25]。ART的应用使得ANI成为HIV感染者中最普遍的神经认知功能损伤疾病，但即使HIV病毒载量受抑制的ANI患者，最终也会发展为有症状NCI患者[26]。随着年龄增长，HIV感染者还面临以MS为代表的代谢紊乱疾病的威胁。本文通过归纳发现，HDL降低和TG升高是HIV感染者普遍存在的代谢异常，其余代谢组分特征变化不一致。虽然较早的研究显示MS与认知损伤无关[5]，但研究对象限制于>40岁的同性恋和双性恋男性，背后的生物学机制可能与其他HIV感染者不同。代谢组分与神经认知损伤之间关联复杂，不同研究难以得出较统一的效应方向和差异性。除与评分方式有关[8]，还与代谢组分指标[3-7]、评价量表[3-7, 10, 13, 19, 23]、评分处理[7-9, 13]以及报告方式有关[3-6, 8-10, 12, 14, 18, 19]。2019年最新研究显示MS会增加神经认知损伤风险[22]。
目前在一般人群中，已存在探讨MS及代谢组分与神经认知损伤之间关联的流行病学研究，但不同研究的结果存在差异。相关病理生理过程涉及：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；激素(胰岛素、皮质醇、瘦素等)调节；丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路中的细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶和P38蛋白；以及磷脂酰肌醇3-激酶信号通路等[27]。纳入文献中，HIV感染者较之对照人群在高血压患病、糖尿病患病率、GHb水平和腹型肥胖风险可能更高，但结论不相一致[7, 10, 18, 23, 24]，可能与所纳入研究对象的年龄、性别等人口学特征差异有关；但HDL下降和TG上升则是HIV感染者的代谢特征。MS是多种代谢紊乱并存的临床症候群，其各代谢组分之间相互促进，并存在重叠且高度相关的潜在病理机制。目前，尚不清楚MS与神经认知损伤之间关联是否受代谢组分之间协同作用的影响[28]。确定并阐明潜在病理生理机制，可以为代谢紊乱和神经认知损伤疾病提供病因线索[29]。
HIV对中枢神经损伤的发病机制尚不明确，但HIV对神经系统有直接或间接的损伤[30]。由于血脑屏障的存在，进入中枢神经系统(central nervous system, CNS)的ART药物浓度远低于其血药浓度[31]，药物分子无法有效靶向结合，致使CNS持续存在HIV。因此ART治疗后，虽然HIV感染者血浆病毒载量得到抑制，但脑脊液HIV拷贝数仍可较高[32]。越多证据表明免疫细胞在HIV相关神经认知损伤中起主要作用，HIV感染的单核细胞和淋巴细胞迁移至CNS感染神经细胞，并产生促炎性细胞因子进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞，最终导致神经炎症、神经元功能障碍和死亡[33]。此外，长期使用ART药物也会对中枢神经产生损害，促进神经认知损害进展。核苷酸类HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂类药物可通过直接或间接途径引起亚临床神经元毒性，包括直接损伤神经细胞、干扰淀粉样蛋白代谢、损害小脑血管以及干扰神经递质传递等[34]。而随着HIV感染者寿命延长，HIV感染、合并症与精神刺激药、非法药物、ART药物等药物因素，以及老龄化之间还可能产生潜在交互作用，进一步影响HIV感染者大脑和神经认知功能[35]。
由于单一检查不能直接诊断神经认知损伤，需由成套测试或简短多领域测试进行评估[36]。目前主要采用多个单个领域的成套测试对神经认知损伤结局进行评价，主要涵盖动作、执行、学习、记忆、信息处理、语言、绘画、注意力等功能领域。本研究所纳入的文献在对神经认知损伤结局进行评价时，同样采用了不同的诊断标准和测试方式，单个领域测试所对应的领域功能划分也不尽相同。总体而言，目前大多数研究主要以经过标化的神经认知损伤测试分数作为结局指标，仅较少文献对HIV相关神经认知功能损伤进行了诊断分类，诊断分类方法亦有所不同[38]。因此，神经认知损伤评价方法的异质性可能限制目前研究结果的可比性，影响各项研究代谢组分与其关联的判定。
本研究仅对发表文献进行综述研究，未纳入会议摘要或未发表的文献等，可能存在发表偏倚。目前研究文献大多为横断面研究，且研究对象招募时间较早。现有研究主要集中在美国为主的欧美发达国家，发展中国家的相关研究较少。鉴于发展中国家在HIV感染及医疗卫生服务特别是抗病毒治疗用药方案等方面与发达国家存在差异，且不同民族或种族遗传背景不同，未来需要更多来自不同地区的大样本研究提供HIV感染者MS或其组分与神经认知损伤的相关研究证据，为揭示MS和神经认知损伤发生发展规律提供科学依据，为制定干预措施提供新思路和策略。
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表 1 22篇纳入文献基本情况
Table 1. Characteristic of 22 included studies
发表时间 研究类型 研究现场 研究时间 样本来源 ART (%) 样本量 结局指标 功能领域数 患病率 文献质量评分 HIV+ 对照 2005[3] 横断面研究 美国 2001.10-2003.11 HAHC 73.4 199 HAD, MCMD 6 19 2006[4] 横断面研究 美国 2001.10-2005.6 HAHC 73.1 145 正常, MCMD, HAD 7 0.7% MCMD, 0.7% HAD 20 2009[5] 横断面研究 美国 2004.7-2006.1 MACS 428 207 受损，正常 4 18 2010[6] 横断面研究 北美, 巴西, 澳大利亚, 泰国 2005.7-2006.1 SMART 92.5 292 NCI, 校正分数 1 14.0% 18 2011[7] 横断面研究 美国 2006.6-2007.9 WIHS 983 467 未校正分数 2 20 2012[8] 横断面研究 美国 2006.6-2007.9 CHARTER 82.3 130 NCI 7 40% 19 2013[9] 横断面研究 意大利 2010.7-2010.10 两个临床中心 93.9 245 校正分数 6 20 2013[10] 横断面研究 美国 2004.10-2008.9 WIHS 1 196 494 未校正分数 4 19 2015[11] 横断面研究 美国 2003.9-2007.8 CHARTER 99.0 152 NCI, HAND, 校正分数 7 28% NCI 20 2015[12] 队列研究 法国 2007.6-2009.11招募 医院为基础的队列 95.0 400 正常, ANI, MND, HAD 6 20.8% ANI, 31.0% MND, 6.7% HAD 19 2015[13] 横断面研究 美国 2009.4-2011.4 WIHS 659 335 校正分数 6 20 2016[14] 队列研究 美国 1996.1-2010.12 MACS 100.0 273 516 校正分数 5 21 2016[15] 队列研究 美国 2007-2012 MACS 364 正常, HAND (ANI, MND, HAD) 6 33.0% (14% ANI, 14% MND, 5% HAD) 19 2016[16] 队列研究 荷兰 2011.12-2013.8 AGE hIV 20.0 103 74(模型校正) MNC分数和二分类结果 6 17% 20 2017[17] 横断面研究 美国 2007-2010 医院为基础研究 86.7 90 校正分数 7 20 2018[18] 队列研究 美国 1999.4-2016.10 MACS 100.0 900 1149 校正分数 5 20 2018[19] 横断面研究 巴西 2013.5-2015.2 医院为基础研究 412 正常, ANI, MND, HAD 6 50.9%ANI, 16.2% MND, 6.3% HAD 20 2019[20] 二次分析 中国, 印度, 尼日利亚 三个国家时间不同 医院、社区均有 761 NCI, 校正分数 7 27.7% 16 2019[21] 队列面研究 美国 2006.6-2007.9 CHARTER; MACS 100.0 47;72 NCI, 校正分数 7 48.9%下降 18 2019[22] 横断面研究 美国 2013.5-2016.1 MDSA 95.4 109 92 校正分数 7 21 2019[23] 横断面研究 美国 SASH, MDSA 97.2 144 102 神经认知紊乱, 校正分数 7 15.9% 17 2019[24] 队列研究 美国 1996后 MACS 316 656 校正分数 6 21 注：ART：抗逆转录病毒治疗；HAD：HIV相关性痴呆(HIV-associated dementia, HAD)；MCMD：轻微认知运动障碍(minor cognitive motor disorder, MCMD)；NCI：神经认知损伤(neurocognitive impairment, NCI)；ANI：无症状神经认知损伤(asymptomatic neurocognitive impairment, ANI)；MND：轻微神经认知障碍(mild neurocognitive disorder, MND)；MNC:多元规范比较(multivariate normative comparison, MNC)；CHARTER：HIV抗逆转录病毒治疗中枢神经系统影响的研究(CNS HIV anti-retroviral therapy effects research, CHARTER)；HAHC：夏威夷衰老与HIV队列研究(Hawaii aging with HIV cohort study, HAHC)；SMART：抗逆转录病毒疗法的管理策略(the strategies for management of antiretroviral therapy, SMART)；WIHS：多机构HIV妇女研究(women's interagency HIV study, WIHS)；MACS：多中心HIV队列研究(multicenter AIDS cohort study, MACS)；AGE hIV：队列研究名称，致力于研究HIV人群衰老及其相关疾病。SASH：老年HIV感染者寿命研究(successfully aging seniors with HIV, SASH)；MDSA：多维度衰老与寿命研究(multi-dimensional successful aging, MDSA)。 
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表 2 HIV感染者和对照的MS及其组分基本概况
Table 2. Characteristics of MS and its components among HIV-infected patients and controls
代谢组分 文献 HIV感染者指标(vs.对照人群) P值 MS 22 比例↑ 0.004 23 比例↑ 0.220 HDL 5 均值↓ > 0.050 7 均值↓ < 0.001 14 均值↓ < 0.001 16 均值↓ 0.600 22 降低比例↑ 0.040 TG 5 均值↑ < 0.050 14 均值↑ < 0.001 16 均值↑ 0.290 22 升高比例↑ < 0.001 血脂异常(HDL↓或TG↑) 23 比例↑ < 0.001 HTN 5 比例↓ > 0.050 4 比例↑ 0.199 10 比例↑ 0.002 18 比例↓ 0.040 22 血压升高比例↑ 0.110 23 比例↑ 0.350 24 比例↑ 0.054 WC 10 均值↓ 0.010 22 升高比例↓ 0.130 23 比例↑ < 0.001 24 均值↓ BMI 5 均值↓ < 0.050 10 均值↓ < 0.001 16 均值↓ 0.003 18 过瘦及正常体重比例↑ < 0.001 22 均值相等 0.990 24 均值↓ DM (GHb) 5 均值↓，DM比例↓ < 0.050, > 0.050 7 现患比例↓ 0.558 10 比例↑ 0.736 11 比例、GHb中位值↑ 0.015, < 0.001 22 比例↑ 0.020 23 比例↑ 0.020 其它代谢组分 LDL 5 均值↓ < 0.050 7 均值↑ 0.861 14 均值↑ 0.080 16 均值↓ 0.260 TC 5 均值↑ 0.080 10 均值↑ 0.872 14 均值↑ 0.110 16 升高比例↑ 0.370 18 均值↑ < 0.001 WHR 10 均值↑ < 0.001 16 均值↑，升高比例↑ 0.020, 0.020 HOMA-IR 13 高分位数比例↑ 0.003 注：HDL:高密度脂蛋白(high density lipoprotein, LDL)；TG:甘油三酯(triglyceride, TG)；HTN：高血压(hypertension, HTN)；WC：腰围(waist circumference, WC)；BMI：体重指数(body mass index, BMI)；DM：糖尿病(diabetes mellitus, DM)；GHb：糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, GHb)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)；TC：总胆固醇(total cholesterol, TC)；WHR：腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。
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表 3 HIV感染者MS或组分与神经认知功能损伤关联
Table 3. The association of MS and its components with neurocognitive impairment among HIV-infected patients
代谢组分 具体结局指标 效应方向及显著性 MS 运动速度，延迟的言语和非言语记忆[5]；多领域神经认知功能紊乱[23]； 无关联 神经认知得分(GDS)[22] β (sx)=0.22 (0.10), P=0.030 糖代谢指标 DM 运动速度、延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知得分(QNPZ-5)，NCI (QNPZ-5)[6]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7]；神经认知损伤[16]；多领域神经认知功能紊乱[23] 无关联 HAD[3] OR (95% CI)=5.43 (1.66~17.70), P < 0.010 神经认知得分(GCI)9] β (95% CI)= 1.38 (0.38~2.38), P=0.007 神经认知得分(MNC法)[16] β (95% CI)= -0.73 (-1.40~-0.05), P=0.036 不同功能得分[18] 各个效应方向及性均不一致 HOMA-IR HAD [3] 无关联 神经认知损伤程度分类(正常，MCMD，HAD)[4] OR (95%CI) =1.12 (1.003~1.242), P=0.044 注意力、记忆力、语音流畅度[13] β注=-0.10, P < 0.010; β记=-0.10, P < 0.010; β语= -0.09, P= 0.020 胰岛素水平 神经认知下降(GDS)[21] OR (95% CI) =1.43 (1.13~1.80), P=0.003 空腹血糖 HAD[3]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD)[12, 19] 无关联 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] OR (95% CI) =0.59 (0.36~0.97), P=0.037 GHb 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] 无关联 HTN 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7] 无关联 多领域神经认知功能紊乱[23] OR=3.79, P=0.019 肥胖指标 BMI 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5] 无关联 NCI (GDS) [8] OR=0.69 (0.49~0.98), P=0.038(纳入腰围) 不同测试得分[10] 各个效应方向及性均不一致 信息处理速度[17] β (sx) 肥胖=0.23 (2.15), P=0.033 NCI (GDS) [20] OR (95%CI) 过瘦=1.39 (1.03~1.87), P=0.029;OR (95%CI) 超重肥胖=1.38 (1.10~1.72), P=0.005 不同功能得分[24] 基线β (sx) 肥胖=-3.8 (1.8), P < 0.050;随访β (sx) 肥胖=3.2 (1.7), P < 0.050; WC/ WHR 神经认知得分(GDS) [22] 无关联 NCI (GDS) [8] OR (95% CI) =1.34 (1.13~1.60), P=0.001 NCI (GDS) [11] OR=2.89, P=0.004 多领域神经认知功能紊乱[23] OR=2.80, P=0.035 不同功能得分[24] 基线β (sx) 肥胖=-3.8(1.8), P < 0.050; 脂代谢指标 脂代谢异常 多领域神经认知功能紊乱[23] 正相关, P < 0.050 HDL 斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试(SDMT) [7]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速度[14] 负相关, P=0.020 认知水平下降(分类指标) [21] 负相关, P < 0.010 TG 神经认知损伤程度分类(正常, ANI，MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速度[14] 正相关, P=0.040 LDL 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知得分(QNPZ-5)，NCI (QNPZ-5) [6]；斯特鲁普干扰测试时长、符号数字测试[7]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知(得分)下降速[14] 正相关, P=0.002 TC 运动速度，延迟言语和非言语记忆[5]；神经认知损伤程度分类(正常, ANI, MND, HAD) [19] 无关联 神经认知得分(QNPZ-5) [6] 负相关, P=0.020 神经认知(得分)下降速度[14] 正相关, P=0.003 HAND进展[15] OR (95%CI) =2.80 (1.30~5.90), P=0.010 注：HDL：高密度脂蛋白(high density lipoprotein, LDL)；TG：甘油三酯(triglyceride, TG)；HTN：高血压(hypertension, HTN)；WC：腰围(waist circumference, WC)；BMI：身体体质指数(body mass index, BMI)；DM：糖尿病(diabetes mellitus, DM)；GHb：糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, GHb)；LDL：低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)；TC：总胆固醇总胆固醇(total cholesterol, TC)；WHR：腰臀比(waist-to-hip r atio, WHR)；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)。HAD：HIV相关痴呆(HIV-associated dementia, HAD)；MCMD：轻微认知运动障碍(minor cognitive motor disorder, MCMD)；NCI：神经认知损伤(neurocognitive impairment, NCI)；ANI：无症状神经认知损伤(asymptomatic neurocognitive impairment, ANI)；MND：轻微神经认知障碍(mild neurocognitive disorder, MND)；QNPZ-5：神经认知表现量化z得分(quantitative NP z-score of the 5 tests, QNPZ-5)；MNC：多元规范比较(multivariate normative comparison, MNC)；GDS，总体神经认知损伤得分(global deficit score, GDS)；GCI，全球认知障碍(global cognitive impairment, GCI)。
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