Application of a bayesian joint model for the association of changes in pulse pressure and all-cause mortality in the elderly
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摘要:
目的 以老年人脉压变化与全因死亡的关联研究为背景，探讨贝叶斯联合模型拟合相互关联的纵向结局与生存结局时的应用策略和统计性能，为类似特征资料的分析提供方法学指导。 方法 本研究以自然三次样条函数拟合纵向测量脉压的非线性混合效应模型，并采用B样条法构建全死因生存结局的基线风险函数，通过共享的随机效应关联两个过程建立贝叶斯联合模型，运用Gibbs抽样进行模型参数计算，并将贝叶斯联合模型结果与经典两步法联合模型进行比较。 结果 贝叶斯联合模型结果显示基线脉压越高(α1=0.72, 95% CI: 0.43~1.13)，第0~3年、3~6年、6~9年脉压升高越快(α21=0.34, 95% CI: 0.20~0.45); α22=0.45, 95% CI: 0.10~0.75; α23=0.42, 95% CI: 0.24~0.62)，老年人全因死亡风险越高。贝叶斯法和两步法联合模型在参数点估计方向上具有一致性，贝叶斯法的区间宽度大于两步法。 结论 当纵向与生存数据存在关联时，贝叶斯联合模型是对纵向与生存数据联合分析合理有效的统计方法。研究显示，老年人基线脉压过高和脉压升高过快均会造成更高的死亡风险。 Abstract:Objective To explore application strategies and statistical performance when fitting Bayesian joint models to interrelate longitudinal and survival outcomes, and provide methodological guidance for the analysis of similar data. Methods A nonlinear mixed-effects model of longitudinally measured pulse pressure was fitted with a natural cubic spline function, and a B-spline method was used to construct the baseline hazard function for all-cause survival data. A Bayesian joint model was established by associating two processes through shared random effects and Gibbs sampling was used to calculate model parameters. The results of Bayesian joint model were compared with the classical two-stage joint model. Results The Bayesian joint model showed a higher baseline pulse pressure (α1=0.72, 95% CI: 0.43-1.13) and faster rise in pulse pressure in years 0 to 3, 3 to 6, and 6 to 9 (α21=0.34, 95% CI: 0.20-0.45; α22= 0.45, 95% CI: 0.10-0.75; α23=0.42, 95% CI: 0.24-0.62), which may contribute to a higher risk of all-cause death in the elderly. Bayesian and two-stage joint models were consistent in the direction of parameter point estimates, with Bayesian interval widths greater than two-stage methods. Conclusions Bayesian joint model is a reasonably valid statistical method for joint analysis of longitudinal and survival data when there is an association between them. This study has shown that both high baseline pulse pressure and rapid increases in pulse pressure in older adults are associated with higher all-cause mortality. -
老年人血压对全因死亡的影响一直存在争议。常用的血压指标有收缩压、舒张压和脉压等，不同血压指标对全因死亡的预测效果也存在很大差异[1]。当前关于老年人血压与全因死亡的研究主要集中在收缩压和舒张压这两个指标，脉压综合了收缩压和舒张压两个指标，也可以很好地反映心血管功能。有研究证据显示脉压是老年人全因死亡的独立预测因子，且脉压对全因死亡的预测能力优于收缩压和舒张压[1]。许多研究[2-4]采用Cox回归模型、Logistic回归模型等经典的统计预测模型，基于基线血压探讨血压对死亡的预测作用，如Lv等[2]发现老年人收缩压与全因死亡风险呈现“U”型关系，即较高和较低的收缩压均会导致较高的死亡风险；赛晓勇[3]在关于西安地区军队离退休干部人群全因死亡相关影响因素的研究中发现收缩压是离退休干部全因死亡的危险因素。基于基线值的传统建模虽然简单易行、易于理解，但其忽略了血压测量值随时间变化的动态性，因此，并不适用动态变化指标的预测效果研究[5]。
纵向数据与生存数据的联合模型可将纵向测量过程以各种形式拟合并与生存模型进行联合分析，以达到全面探讨纵向指标与生存过程关联性的目的。在动态变化的血压与全因死亡的关联性研究中，联合模型可以综合两类数据的全部信息，更好地揭示结局间的关系，与基于基线测量的建模思维相比，不失为一种重要的选择。
经典两步法联合模型的基本思想是首先拟合一个纵向数据模型，然后将第一步中的纵向测量拟合值与其他协变量一起拟合生存模型。两步法联合模型未充分考虑生存信息对纵向数据的作用，容易造成有偏估计[3]。
近年来，许多研究探讨了纵向与生存数据关联时的贝叶斯联合模型(Bayesian joint model)，如结核菌素皮肤试验连续测定与肺结核发病的研究[6]，特异性抗原波动水平和前列腺癌复发的研究[7]，生活质量和死亡结局的研究[8]等。贝叶斯方法可以通过构造层次模型来同时考虑由于数据的复杂结构导致的高维随机效应以及不同的纵向和生存数据特征。同时，贝叶斯联合模型可以通过设置参数或超参数的有信息先验分布来结合外部信息，或者仅仅基于数据似然和无信息先验分布得出结论。贝叶斯方法用于纵向与生存数据的联合分析最重要的优点就是采用了马尔科夫链蒙特卡罗(Markov chain Monte Carlo, MCMC)迭代计算，可以有效减轻计算负担、处理复杂结构模型[9-10]。但由于涉及到先验信息的确定、对方法的理解问题以及具体的分析策略，贝叶斯联合模型并未被普遍应用于生物医学领域。
本研究将基于中国老年健康影响因素跟踪调查的实际调查数据，介绍在贝叶斯框架下，探讨纵向重复测量的脉压与全因死亡数据的联合分析策略和实际应用过程，为医学与流行病学研究中类似特征资料的分析提供方法学参考。
1. 对象与方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于2002年1月-2014年12月中国老年健康影响因素跟踪调查(Chinese longitudinal healthy longevity survey, CLHLS)[11-13]。2002年共调查了16 064名60岁以上的老年人，之后分别在2005年、2008/2009年、2011/2012年、2014年进行随访调查，共获得了5次调查数据。调查收集了老年人的个人特征、家庭关系、生活自理能力、生活方式、饮食、心理特征等方面的信息。考虑到年龄较大人群可能存在严重回忆偏倚，本研究剔除了年龄大于100岁的老年人群；另外，本研究剔除了视觉功能受损、听力受损、痴呆的老年人群，最终得到有效样本13 692例。本研究关注的纵向结局为老年人纵向重复测量的脉压水平(mm Hg)，生存结局为全因死亡，生存时间定义为初次随访至死亡发生的时间间隔。
1.2 贝叶斯联合模型
贝叶斯联合模型由纵向子模型与生存子模型组成，纵向数据与生存数据通过共享相同的随机效应联系起来。
1.2.1 纵向子模型
假设研究中共有n个个体，个体i(i=1, 2, …, n)在第j个(j=1, 2, …, pi)测量时间点tij的纵向测量观察值为Yij(t)。当纵向测量指标服从正态分布时，纵向子模型采用如下的线性混合效应模型形式：
$$ {Y_{ij}}\left( t \right) = X_{1i}^T\left( t \right)\beta + Z_i^T\left( t \right){b_i} + {\varepsilon _i}\left( t \right) = {m_{ij}}\left( t \right) + {\varepsilon _i}\left( t \right) $$ (1) 其中，X1iT(t)和β分别表示纵向过程的协变量向量及其回归系数，bi和Z iT(t)分别表示个体别随机效应及其设计矩阵，假定bi服从均值为0，方差-协方差矩阵为B的多元正态分布。εi(t)表示随机误差，εi(t)假定服从均值为0、方差为σ2Ipi的正态分布。本文采用自然三次样条函数拟合纵向结局随时间变化呈现的非线性关系，以测量时间点为样条节点。当纵向结局变量不服从正态分布时，可采用广义线性混合效应模型对纵向过程进行建模。
1.2.2 生存子模型
生存子模型采用临床研究中最常见的比例风险回归模型，即：
$$ {\lambda _i}\left( t \right) = {\lambda _0}\left( t \right) exp \left[ {X_{2i}^T\gamma + {\alpha ^T}{b_i}} \right] $$ (2) 其中，λi(t)表示时刻发生事件的风险，λ0(t)是未指定分布的基线风险函数，X2iT与γ分别表示生存过程的协变量向量及其回归系数。α表示纵向过程与生存过程的关联系数，bi是与式(1)中共享的随机效应，且$ {\alpha ^T}{b_i} = \alpha _1^T{b_{0i}} + \alpha _2^T{b_{1i}} $和b1i分别表示个体别随机截距和个体别随机斜率，α1和α2分别表示对应的联合模型关联系数。考虑到实际数据可能存在的复杂情形，为了提高普适性，本文采用B样条法构建基线风险函数，此时基线风险函数的对数形式如下：
$$ log {\lambda _0}\left( t \right) = {k_0} + \sum\nolimits_{q = 1}^Q {{k_q}{B_q}\left( {t, v} \right)} $$ (3) 其中，k=(k0, k1, …，kQ)表示样条系数，v表示B样条基函数B(·)的次数，Q=Q+v-1，Q表示样条函数的内部节点数，本研究将基线风险函数内部节点数设为10。
此时，纵向数据与生存数据的全联合分布为：
$$ \begin{array}{c} f\left( {{Y_{ij}}, {T_i}, {\delta _i}\left| \theta \right.} \right) = \int {f\left( {{Y_{ij}}\left| {{b_i};{\theta _Y}} \right.} \right)f\left( {{T_i}, {\delta _i}\left| {{b_i};{\theta _T}} \right.} \right)} \\ f\left( {{b_i}\left| B \right.} \right)db \end{array} $$ (4) 其中，θ={β, B, σ, λ0, γ, α}表示所有未知参数的集合，θY表示纵向过程中全部未知参数的集合，θT表示生存过程中全部未知参数的集合。那么，联合模型中各参数均可以基于两个过程全部数据的联合似然函数进行贝叶斯估计。
1.2.3 先验信息与后验估计
对于纵向子模型与生存子模型中的回归系数、基线风险函数的样条系数以及联合模型的关联系数，均采用均值为0、方差较大的正态先验；对于随机效应bi，采用均值为0、方差-协方差矩阵服从逆Wishart先验的多变量正态先验；纵向过程的随机误差，采用均值为0、方差服从逆Gamma分布的正态先验。
纵向数据与生存数据的联合似然函数L(θ)整合了两部分数据的全部信息，构建了两个过程的相互关联，本研究采用基于Gibbs抽样的MCMC模拟迭代从后验分布π(θ|D)获取蒙特卡罗样本，然后进行贝叶斯推断。
1.3 统计学方法
首先采用混合效应模型与比例风险回归模型分别对纵向过程与生存过程的自变量进行单因素筛选(检验水准α=0.15)，然后将通过单因素筛选的自变量分别进行混合效应模型与比例风险回归模型的多因素分析(检验水准α=0.10)，最后将多因素分析中有意义的自变量纳入贝叶斯联合模型分析。
本研究关注的参数为生存子模型中协变量的回归系数以及联合模型的关联系数，各参数的估计结果以点估计及其95%置信区间(credible interval, CI)表示，当95% CI不包含0时，后验估计具有统计学意义。所有模型设定迭代次数为50 000次，退火25 000次。采用Geweke诊断法评估后验估计结果的收敛性，若|Z|≤2，认为马尔科夫链达收敛状态。以上联合建模过程均采用R软件包“JMbayes”实现[14]。
2. 结果
2.1 基本特征描述
本研究的协变量由人口学特征、经济生活水平、日常膳食因素、健康相关行为、心理健康水平、疾病状态等部分组成。2002年、2005年、2008/2009年、2011/2012年、2014年的随访人数分别为13 692、7 632、4 100、2 496、1 675，截止至最后一次随访，共8 288人死亡(60.53%)，5 404人删失(39.47%)。图 1显示了随机选取的10位老年人的脉压(灰色)与总体人群的平均脉压(橙色)随时间变化的轨迹。可以看出，老年人脉压的基线水平和变化斜率均存在明显的个体别随机性，且呈现非线性变化趋势；随着时间的变化，平均脉压水平呈现上升趋势，与总体人群生存率呈现负相关关系。见表 1、图 1。
图 1 老年人脉压水平随时间变化的轨迹注：灰色线代表 10位老年人的脉压，橙色线表示总体人群平均脉压。Figure 1. The changing trajectories of pulse pressure in the elderly表 1 老年健康影响因素跟踪调查数据库研究人群基线情况描述Table 1. Baseline descriptions of the study population in the CLHLS预测变量 例数[n (%)] 预测变量 例数[n (%)] 性别 心脑血管疾病 男 6 355 (46.41) 是 1 476 (10.78) 女 7 337 (53.59) 否 12 216 (89.22) 民族 呼吸系统疾病 汉族 12 933 (94.48) 是 2 799 (20.44) 其他民族 759 (5.52) 否 10 893 (79.56) 年龄(岁) 心理健康水平 60~ 4 880 (35.64) 较低 6 873 (52.79) ≥80 8 812 (64.36) 较高 6 146 (47.20) 是否受过教育 主食摄入量 是 5 689 (41.77) 较少 6 866 (50.15) 否 7 930 (58.22) 较多 6 826 (49.85) 60岁前职业 水果摄入频率 脑力劳动为主 1 313 (9.63) 较少 8 083 (59.04) 体力劳动为主 12 323 (90.37) 较多 5 608 (40.97) 居住地类型 蔬菜摄入频率 城镇 6 356 (46.42) 较少 6 689 (48.85) 乡村 7 336 (53.58) 较多 7 002 (51.14) 婚姻状态 肉类摄入频率 未婚、丧偶、分居 9 035 (65.99) 较少 6 954 (50.79) 已婚并与配偶同居 4 657 (34.01) 较多 6 737 (49.21) 结婚次数(次) 鱼类摄入频率 ≤1 11 995 (89.11) 较少 9 051 (66.10) ≥2 1 466 (10.89) 较多 4 641 (33.90) 主要经济来源 鸡蛋摄入频率 自己 5 046 (36.85) 较少 7 460 (54.49) 他人 8 646 (63.15) 较多 6 232 (45.52) 自平经济水平 豆制品摄入频率 较差或一般 10 385 (76.02) 较少 6 915 (50.50) 较好 3 276 (23.98) 较多 6 777 (49.49) 主食类型 腌菜摄入频率 大米 8 988 (65.64) 较少 7 266 (53.07) 其他主食 4 704 (34.36) 较多 6 426 (46.94) 吸烟 白糖摄入频率 是 4 720 (35.40) 较少 9 089 (66.38) 否 8 613 (64.60) 较多 4 603 (33.62) 喝酒 饮茶频率 是 4 021 (31.24) 较少 6 878 (50.23) 否 8 850 (68.76) 较多 6 813 (49.77) 日常锻炼 大蒜摄入频率 是 4 882 (39.39) 较少 7 775 (56.78) 否 7 512 (60.61) 较多 5 917 (43.21) 高血压 日常休闲活动 是 3 786 (27.65) 较少 7 656 (55.92) 否 9 906 (72.35) 较多 6 036 (44.08) 糖尿病 认知功能评分 是 593 (4.33) 较低 6 539 (47.76) 否 13 102 (95.67) 较高 7 153 (52.24) 2.2 联合模型分析结果
贝叶斯联合模型分析结果显示，老年人脉压纵向测量过程的随机截距与全因死亡存在关联(α1=0.72, 95% CI: 0.43~1.13)，基线脉压越高，全因死亡风险越大；老年人在第0~3年、3~6年和6~9年的随机斜率与全因死亡过程均存在关联(α21=0.34, 95% CI: 0.20~0.45; α22=0.45, 95% CI: 0.10~0.75; α23=0.42, 95% CI: 0.24~0.62)，脉压升高越快，老年人全因死亡风险越高。此外，两步法联合模型显示脉压纵向测量拟合值与全因死亡的关联系数α为0.02(P < 0.001)，即老年人脉压越高，全因死亡风险越高。
图 2显示了贝叶斯联合模型和两步法联合模型的生存子模型协变量的参数估计结果。从贝叶斯联合模型的结果来看，老年人全因死亡风险的保护因素包括60岁前主要职业为体力劳动、已婚并与配偶同居、较好的生活水平、吃水果、吃蔬菜、吃肉、吃鱼、吃大蒜，危险因素包括受过教育、较高的年龄、吃腌菜。两种联合模型在参数点估计方向上具有一致性，对于绝大多数协变量，贝叶斯联合模型的95% CI宽度大于两步法；两种联合模型对于60岁前主要职业、主要经济来源、吃蔬菜等因素参数估计的统计学显著性存在差异。见图 2。
图 2 贝叶斯联合模型与两步法联合模型的协变量参数估计结果比较Figure 2. Comparison of covariable parameter estimation results between Bayesian and two-stage joint model3. 讨论
本文采用贝叶斯联合模型对2002-2014年中国老年健康影响因素跟踪调查中的纵向脉压数据和全因死亡数据进行联合分析，介绍了纵向与生存数据存在关联时，贝叶斯框架下两类结局数据的联合模型分析策略及实际应用过程。
联合模型分析具有合理性。一项关于一般人群基线脉压与心血管疾病死亡和全因死亡关联的Meta分析较为系统地评价了基线脉压对于死亡的预测效果，研究提示脉压是心血管疾病死亡和全因死亡的独立危险因素[15]，但仅基于基线测量的建模分析未充分考虑到脉压水平的动态变化对生存终点事件的影响，可能会造成模型参数的有偏估计。而本研究基于纵向与生存过程的潜在关联性进行联合建模，充分利用了两类数据的信息，可以得到更为精确的参数估计与预测模型，有着实际应用的合理性和统计性能的正确性。
与两步法联合模型相比，贝叶斯联合模型提供了更多信息。贝叶斯联合模型充分利用了纵向结局指标的变化轨迹，从基线水平、变化速度等方面较为全面地解释了脉压水平对老年人全因死亡的影响。本研究发现老年人全因死亡风险与纵向脉压确实存在关联，结果提示老年人全因死亡风险不仅受到基线脉压水平的影响，还受到整个过程中脉压变化情况的影响，脉压测量值越高、变化越快，老年人死亡风险越高，这提示老年人血压管理不仅要关注特定时点的测量值，而且要关注指标的动态变化情况。
贝叶斯法与两步法不同的联合思维导致了估计结果的差异。贝叶斯联合模型基于两部分数据的全部信息构建联合似然函数，通过随机效应的线性组合解释纵向与生存数据之间的潜在关联性，采用MCMC模拟计算进行参数估计；而两步法联合模型基于纵向拟合值和生存数据构建似然函数，通过纵向测量拟合值连接两个过程，第二步中生存子模型的参数估计并未考虑到第一步中纵向子模型参数估计的不确定性，因此容易低估参数估计的标准误，得到更窄的参数估计区间[16-17]。两种方法在参数估计性能上的差异仍然需要进一步的模拟研究加强论证。
本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究仅考虑无信息先验下的贝叶斯统计推断，未考虑不同先验分布或者其他有信息先验情形下的贝叶斯统计推断，未来的研究可以考虑不同的先验选择或通过有信息先验来纳入外部信息以提升估计效果。其二，本研究基于经典的比例风险模型探讨联合模型形式，考虑到实际数据的复杂性和多样性，后续的研究可以考虑更多的生存模型形式。其三，为了达到更好的拟合效果，联合模型的其他改良形式也有值得探讨的地方，如滞后效应联合模型[18]、交互效应联合模型[19]、潜在类别联合模型[20-21]等。
贝叶斯联合模型充分利用了两个过程的信息，对纵向数据与生存数据联合建模更具合理性；但由于模型构建和估计的复杂性，并未得到广泛应用，期望本文能为同类数据的分析方法选择提供参考。
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图 1 老年人脉压水平随时间变化的轨迹
注：灰色线代表 10位老年人的脉压，橙色线表示总体人群平均脉压。
Figure 1. The changing trajectories of pulse pressure in the elderly
图 2 贝叶斯联合模型与两步法联合模型的协变量参数估计结果比较
Figure 2. Comparison of covariable parameter estimation results between Bayesian and two-stage joint model
表 1 老年健康影响因素跟踪调查数据库研究人群基线情况描述
Table 1. Baseline descriptions of the study population in the CLHLS
预测变量 例数[n (%)] 预测变量 例数[n (%)] 性别 心脑血管疾病 男 6 355 (46.41) 是 1 476 (10.78) 女 7 337 (53.59) 否 12 216 (89.22) 民族 呼吸系统疾病 汉族 12 933 (94.48) 是 2 799 (20.44) 其他民族 759 (5.52) 否 10 893 (79.56) 年龄(岁) 心理健康水平 60~ 4 880 (35.64) 较低 6 873 (52.79) ≥80 8 812 (64.36) 较高 6 146 (47.20) 是否受过教育 主食摄入量 是 5 689 (41.77) 较少 6 866 (50.15) 否 7 930 (58.22) 较多 6 826 (49.85) 60岁前职业 水果摄入频率 脑力劳动为主 1 313 (9.63) 较少 8 083 (59.04) 体力劳动为主 12 323 (90.37) 较多 5 608 (40.97) 居住地类型 蔬菜摄入频率 城镇 6 356 (46.42) 较少 6 689 (48.85) 乡村 7 336 (53.58) 较多 7 002 (51.14) 婚姻状态 肉类摄入频率 未婚、丧偶、分居 9 035 (65.99) 较少 6 954 (50.79) 已婚并与配偶同居 4 657 (34.01) 较多 6 737 (49.21) 结婚次数(次) 鱼类摄入频率 ≤1 11 995 (89.11) 较少 9 051 (66.10) ≥2 1 466 (10.89) 较多 4 641 (33.90) 主要经济来源 鸡蛋摄入频率 自己 5 046 (36.85) 较少 7 460 (54.49) 他人 8 646 (63.15) 较多 6 232 (45.52) 自平经济水平 豆制品摄入频率 较差或一般 10 385 (76.02) 较少 6 915 (50.50) 较好 3 276 (23.98) 较多 6 777 (49.49) 主食类型 腌菜摄入频率 大米 8 988 (65.64) 较少 7 266 (53.07) 其他主食 4 704 (34.36) 较多 6 426 (46.94) 吸烟 白糖摄入频率 是 4 720 (35.40) 较少 9 089 (66.38) 否 8 613 (64.60) 较多 4 603 (33.62) 喝酒 饮茶频率 是 4 021 (31.24) 较少 6 878 (50.23) 否 8 850 (68.76) 较多 6 813 (49.77) 日常锻炼 大蒜摄入频率 是 4 882 (39.39) 较少 7 775 (56.78) 否 7 512 (60.61) 较多 5 917 (43.21) 高血压 日常休闲活动 是 3 786 (27.65) 较少 7 656 (55.92) 否 9 906 (72.35) 较多 6 036 (44.08) 糖尿病 认知功能评分 是 593 (4.33) 较低 6 539 (47.76) 否 13 102 (95.67) 较高 7 153 (52.24) 
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